Базисная терапия при цирроза печени

Базисная терапия при цирроза печени

Больные декомпенсированным циррозом печени нуждаются в диетическом, медикаментозном, эндоскопическом, а в ряде случаев и хирургическом лечении. Применение этих методов определяется метаболическими и гемодинамическими изменениями различной выраженности. Ниже об-суждаются принципы лечения основных осложнений цирроза печени: кро-вотечений из варикозных вен пищевода, печеночной комы, асцита, спон-танного бактериального перитонита, гепатоцеллюлярной карциномы.
КРОВОТЕЧЕНИЕ ИЗ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА
Лечение кровотечения из варикозных вен пищевода призвано остановить острое кровотечение и предупредить рецидив (вторичная профилактика).
Поскольку кровотечение из варикозных вен пищевода по-прежнему представляет собой опасное для жизни осложнение, можно думать о его первичной профилактике. Она включает в себя меры (медикаментозные или эндоскопические), направленные на предупреждение первого кровотечения у больного с выявленными варикозными узлами в пищеводе.
ЛЕЧЕНИЕ
Рвота с кровью у больного циррозом печени не обязательно связана с кровотечением из варикозных вен пищевода. В 15% случаев кровотечения могут быть обусловлены другими причинами.
Источник кровотечения должен быть установлен с помощью экстренной эзофагогастроскопии. Если причиной кровотечения оказываются кровоточащие варикозные узлы, то диагностическая эндоскопия может перейти в эндоскопическую склеротерапию.
Какой должна быть практическая тактика?
Лечение шока. Лечение шока, обусловленного кровотечением из варикозных вен пищевода, предусматривает переливание крови, желательно свежей (хранившейся не более 48 ч). Более старая консервированная кровь содержит много свободного аммиака и свободного калия. При консервации с помощью цитратов необходимо иметь в виду их нейтрализацию кальцием.
Цель лечения заключается в стабилизации кровообращения. Количество переливаемой крови зависит от тяжести кровотечения. Следует помнить о необходимости текущего контроля рН крови и профилактике ацидоза примерно после 5 трансфузий с помощью добавления к инфузионной терапии бикарбонатов (около 40 мэкв).
При массивном кровотечении рекомендуется как минимум 2 гемотрансфузии. Во всех случаях целесообразно попытаться повысить свертываемость крови с помощью витамина К и свежей плазмы.
Необходима профилактика печеночной энцефалопатии, поскольку токсичные продукты распада крови не обезвреживаются цирротической пече-нью и могут вызвать симптомы печеночной энцефалопатии.
В связи с этим целесообразно введение через зонд лактулезы в дозе 80— 150 мл/сут, а также одновременное применение слабительных препаратов, например, 100 мл 20% раствора сульфата магния (также через зонд). Всем больным с массивным кровотечением из варикозных вен пищевода мы вводим 250 мл лактулезы на 750 мл воды в клизме и считаем это эффективным методом лечения печеночной энцефалопатии.
Склерозирующая терапия. В принципе у каждого больного с варикозными венами пищевода может обсуждаться проведение склерозирующей терапии. Кровотечение из указанных вен при применении данного метода хорошо останавливается, и не бывает столь массивного кровотечения, которое делало бы невозможным осмотр при эндоскопии. Паравазальное или интравазальное введение полидоканола (1% этоксисклерола или нитрина- цила) |Ро1к1осапо! (1% Д1Ьоху8к1его1, №1ппасу1)] в руках опытного врача останавливает острое кровотечение более чем в 90% случаев. Примерно у 20% больных наблюдаются осложнения склерозирующей терапии, чаще местные. Редко бывает лихорадка. Примерно у каждого 7-го больного в результате склерозирующей терапии развивается бактериемия, которая способна привести, особенно у больных на далеко зашедших стадиях цирроза (класс С по Чайльду), к тяжелым осложнениям. В связи с этим при всех склерозирующих манипуляциях целесообразно симультанное проведение антибиотикотерапии. Летальность при применении этого метода лечения составляет около 1%.
Однако однократное склерозирование лишь ненадолго останавливает кровотечение. Через непродолжительное время, как правило, возникают рецидивы кровотечения, поэтому процедуры склерозирования приходится проводить повторно.
В некоторых случаях первое кровотечение оказывается настолько массивным, что эндоскопия становится невозможной, или поле зрения резко ограничивается, что не позволяет определить источник кровотечения и остановить его. В таких случаях в качестве меры неотложной помощи це-лесообразно установить зонд с баллоном.
Первая инъекция этоксисклерола предполагает проведение через 3 и
дней последующих (2-й и 3-й) инъекций. Если после 2-й серии инъекций кровотечение рецидивирует, то дальнейшее лечение этим методом считается бесполезным. В большинстве случаев функция печени у таких больных оказывается катастрофически нарушенной! Если кровотечение останавливается, то мы продолжаем склерозирующую терапию до почти полного исчезновения варикозных узлов. Состояние слизистой оболочки контролируется через 3 и 6 мес. При рецидивировании варикозных вен пищевода проводится их повторное склерозирование. В общем, результаты многих контролируемых рандомизированных исследований свидетельствуют, что
эффективность экстренного склерозирования кровоточащих варикозных вен пищевода превосходит эффективность других методов лечения. После первоначальной остановки кровотечения с помощью неотложного склерозирования отчетливо снижается частота повторных кровотечений в период госпитализации пациентов по сравнению с результатами применения вазоактивных веществ (см. ниже) и/или зондового лечения.
Непосредственное введение в варикозный узел тканевого клея [циано-акрилата (Суапоасгу1а1)] заметно расширило эндоскопический арсенал. Не в последнюю очередь это связано с тем, что метод позволяет успешно лечить варикозные вены фундального отдела желудка, которые плохо поддаются инъекциям склерозирующих препаратов. При сравнении результатов обычной склерозирующей терапии с применением полидоканола (с баллонной тампонадой) с результатами возможных в настоящее время инъекций тканевого клея оказалось, что последний метод позволяет снизить частоту ранних рецидивов кровотечений с 30,5 до 12,2%. Нередко с помощью единственной инъекции цианоакрилата удается добиться длительного стабильного гемостаза.
В табл. 108 представлено место склеротерапии при выборе метода лечения. В результате введения в клиническую практику методов интервенционной катетеризации [применение растяжимого сосудистого эндопротеза для установки внутри печеночного портосистемного шунта (Т1Р5)] шунто- вая хирургия оказалась несколько оттесненной на задний план.
Медикаментозное лечение кровотечений из варикозных вен пищевода. Фармакотерапия кровотечений из варикозных вен пищевода включает в себя следующие лекарственные препараты.
а) Триглицил-вазопрессин (глицилпрессин) [Тп^усуЬУааоргеамп (С1усу1рге881п)] представляет собой синтетическое производное вазопрес- сина, действующее дольше и мягче вазопрессина. После болюсной инъекции 2 мг в дальнейшем с интервалом 6 ч внутривенно вводят 1 мг препарата. Результаты небольшого сравнительного исследования показывают, что
Таблица 108
Лечебная тактика при кровотечении из варикозных вен пищевода (по Н.ВктиСЬ и соавт.: АтегЛ.Зип*., 1990, 160, 105)
Склерогерапия
метода лечения зависит от стадии заболевания
Стадия А ио Чайльду
Шунтирование?
Стадия В по Чайльду
Шунтирование или склеро- терапия или ОТП1 (кроме алкогольного цирроза?)
Стадия С ио Чайльду
I
Склеротерапия
ОТП (кроме алкогольного цирроза?) глицилпрессин превосходит вазопрессин по кровоостанавливающей актив-ности. Правда, этот препарат гораздо дороже вазопрессина.
Вазопрессин, как и глицилпрессин, суживает терминальные артериаль-ные сосуды органов брюшной полости, в результате чего уменьшается пор-тальный кровоток и снижается давление в воротной вене. Кроме того, сокращается мышечная стенка нижней части пищевода. Уменьшение кро-вотока в данной области может дополнительно способствовать остановке кровотечения из варикозных вен.
б) Вазопрессин (Рог-8-8аш1о2) имеет малый период полураспада, в связи с чем его нужно вводить через перфузор со скоростью 0,2— 0,4 ЕД/мин.
В плане системного сосудосуживающего действия, целесообразно одновременно применять глицилтринитрат. По сравнению с монотерапией вазопрессином или нитратами такая комбинация лучше снижает давление в системе воротной вены. Если при медикаментозном лечении кровотечений из варикозных вен пищевода у больного без указаний на приступы грудной жабы в анамнезе принято решение о применении вазопрессина, то сначала проводится инфузия 20 МЕ вазопрессина на 100 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 20 мин, после чего препарат вводят с помощью инфузионной помпы со скоростью 20 МЕ (на 100 мл)/ч. При прекращении кровотечения дозу снижают сначала до 10 МЕ/ч, а затем и до 5 МЕ/ч. Продолжительность лечения максимум 48 ч. Лечение должно про-водиться в комбинации с нитроглицерином.
Пока опубликовано мало контролируемых исследований по эффективности данного препарата. Он почти не применяется в виде монотерапии. В табл. 109 представлены результаты 7 контролируемых исследований с 1962 по 1984 г. Первичный гемостаз удалось получить примерно в половине случаев. При- близительно такой же оказалась и частота рецидивов кровотечения.
С учетом последних данных французских авторов, согласно которым только с помощью гемотрансфузий и промывания желудка удается остановить кровотечение из варикозных вен пищевода почти в 70% случаев, и, принимая во внимание 61% больничной летальности при применении ва-зопрессина, необходимо вновь поставить вопрос о целесообразности и эф-фективности этого метода лечения.
В настоящее время мы считаем применение этого препарата только временной мерой.
Таблица 109
Внутривенное или внутриартериальное применение вазопрессина при лечении кровотечений из варикозных вен пищевода.
Результаты 7 контролируемых исследований [1962—1984]
(по 3. Вешай и соавт.) п = 37 Первичный гемостаз 54% (28-74%) Больничная летальность 61% (29-93%) Рецидив кровотечения 50%
в) Соматостатин иоктреотид. Соматостатин (соматофальк) при его введении в дозе 500 мкг/ч тормозит желудочную секрецию, уменьшает освобождение гастрина и ведет к снижению кровотока в сосудах органов брюшной полости. Инфузия препарата должна осуществляться непрерывно, поскольку период его полураспада составляет лишь несколько минут. Если при лечении острых язвенных желудочно-кишечных кровотечений применение соматостатина оказывается успешным, то результаты отдельных исследований, посвященных его использованию в терапии кровотечений из варикозных вен пищевода, заметно различаются, а показатели эффективности колеблются от 0 до 100%.
Сравнительные исследования эффективности соматостатина и вазо- прессина показывают, что первичный гемостаз при применении обоих препаратов достигается с равной частотой. Правда, при использовании вазо- прессина в дозе больше 0,4 ЕД/мин следует считаться с возможностью развития серьезных побочных эффектов (в первую очередь с кардиотокси- ческим действием). Показатели больничной летальности также были равными. Это означает, что при более редких побочных действиях соматостатина гемостатическая эффективность обоих препаратов оказывается, по-видимому, сходной.
Октреотид (сандостатин), вероятно, наиболее приемлем (в стоимостном отношении) для монотерапии острого кровотечения из варикозных вен пищевода. По крайней мере, поданным одного исследования, эффективность названного препарата такая же, как и при склеротерапии. Так, частота первичного гемостаза при применении октреотида составила 97%, при склеротерапии — 98%; частота гемостаза через 5 дней — соответственно, 77 и 83%.
г) Нитраты и метоклопрамид. Оба препарата оказывают благоприятное воздействие при кровотечениях из варикозных вен пищевода. Нитраты снижают, по крайней мере, кратковременно давление в варикозных венах. Метоклопрамид ведет к сокращению нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает, таким образом, приток крови к варикозным венам. Имеются первые данные о благоприятном действии этого препарата при кровотечении из варикозных вен.
Для медикаментозного лечения кровотечений из варикозных вен пищевода мы используем глицилпрессин, а в настоящее время все чаще октреотид. Отличная переносимость и эффективность позволяют его считать, по-видимому, препаратом выбора (табл. 110).
Если вместо глицилпрессина применяется вазопрессин, то, как показывают результаты недавно опубликованного исследования, чрескожное введение нитроглицерина (10мг/24ч) чаще позволяет остановить кровотечение (до 73%), чем монотерапия вазопрессином (54%). По этой причине мы не рекомендуем монотерапию вазопрессином.
Баллонная тампонада. Для лечения кровотечений из варикозных вен пищевода давно применяется баллонная тампонада с помощью зонда Сенг- стейкена—Блейкмора [Зеп^акеп—Шакетоге (5В)] или Линтона—Нахласса [Утоп—ЫасЫаВ (ЬЬ!)]. При правильной установке зонда и надувании баллона эффективность обоих зондов оказывается идентичной (табл. 111). При Рвота с кровью
Шок отсутствует
Лечение шока {в клинике или отделении интенсивной терапии)

Кровотечение из варикозных вен возможно, однако,осмотр
Подтверждение кровотечения из варикозных вен
кровотечение, но не мвссивное *
кровотечение

Применение сандоствтина (глицилпрессинв)

Кровотечение не прекращается ±
Установка зонда Сенгстейкена-Блейкмора (в течение 6 часов,максимально до 12 часов)

Кровотечение не прекращается:
Комбинация с глицилпрессином9
Правильно ли установлен зонд (снимок грудной клетки)9 Анатомические особенности (диафрагмальная грыжа)9 Можно ли лучше корригировать свертываемость крови9 Правильный ли диагноз варикозных вен9 Принимать во внимание возможность хирургического лечения1
локализации варикозных вен в фундальном отделе желудка может обсуждаться вопрос о применении зонда Линтона—Нахласса. Баллонная тампонада при кровотечениях из варикозных вен пищевода все же небезопасна. При ее проведении могут возникнуть осложнения (см. ниже), способные существенно ухудшить общую ситуацию. Мы применяем баллонную тампонаду только при самых тяжелых кровотечениях из варикозных вен пищевода и желудка, когда склерозирующая терапия невозможна (см. табл. 110). После установки зонда больной нуждается в постоянном наблюдении. Ас- пирационная пневмония и внезапная смерть от асфиксии — наиболее
опасные осложнения. Они могут возникнуть в первую очередь тогда, когда зонд (если его перед введением не проверили на герметичность) тчряет воздух, выскальзывает из пищевода и внезапно перекрывает просвет гортани, поэтому при применении зонда необходимо отказаться от использования тяги. За состоянием пациента (если он не находится в отделении интенсивного наблюдения) должен постоянно следить внимательный и специально обученный медицинский работник. Необходимо регулярно отсасывать содержимое над участком компрессии пищевода и контролировать давление в пищеводном баллоне, которое должно составлять 40 мм рт.ст. Через 6—12 ч мы сбрасываем давление в пищеводном баллоне. Желудочный баллон остается надутым. Если кровотечение не возобновляется и промывные воды желудка остаются прозрачными, мы оставляем надутый желудочный баллон еще на несколько часов «на месте», после чего его осторожно удаляем. Затем больному проводится склеротерапия (см. табл. 108). Такую тактику в качестве рутинного метода можно рекомендовать и для тех стационаров, где нет неотложной эндоскопической службы.
Как уже говорилось, экстренная склерозирующая терапия обеспечивает первичный гемостаз более чем у 90% больных. Применения баллонной тампонады у 151 пациента привело к остановке кровотечения у 91% больных. Однако в половине случаев возникал рецидив кровотечения. Летальность составила 33%. У 10—50% пациентов отмечались осложнения, связанные с применением зонда, чаще поражения легких (в первую очередь аспираци- онная пневмония).
Сравнивали частоту остановки кровотечения при склерозировании варикозных вен пищевода и баллонной тампонаде. Результаты проспективного рандомизированного контролируемого исследования у 43 пациентов, из которых 22 больных лечились с применением зонда Сенгстейкена^Блейк- мора, а 21 пациент —¦ с помощью склерозирования, показали, что первый метод привел к остановке кровотечения в 73% случаев, а второй — в 95%. Эти различия не были статистически достоверными. Рецидивы кровотечения отмечались у 44% больных, леченных с применением зонда Сенгстей- кена—Блейкмора, и у 20% пациентов, получавших склеротерапию. Различия
Таблица 111
Результаты применения баллонно-зоцдовой тампонады при лечении кровотечений нз варикозных вен пищевода (но 3. Вешай и соавт., 1985) Число больных Тип зоцда Первичный
гемостаз в % Больничная
летальность 50 СБ 92 36 41 СБ 85 60 79 СБ, ЛН 86 26 44 ЛН 78 50 33 СБ 45 9
л 50 СБ 42 42 103 СБ 94 11
также не имели статистической достоверности. В течение месяца умерло 27% больных, которые лечились с помощью зонда Сенгстейкена—Блейк- мора, и 10% пациентов, которым проводилась склеротерапия. Эта тенденция сохранялась и через 6 мес: умерло 55% больных, первично леченных с применением зонда Сенгстейкена—Блейкмора, и лишь 16% пациентов, получавших склеротерапию. Правда, процедуры склерозирования проводились повторное интервалами 6—7 дней, а пациенты, первично лечившиеся с помощью установки зонда, в последующем только наблюдались.
Хирургические методы. В принципе при кровотечении из варикозных вен пищевода возможна транссекция или неотложная операция шунтирования (Т1Р5). Возросший в конце 80-х годов интерес к транссекции объясняется, помимо всего прочего, тем, что портосистемное шунтирование хотя и эффективно в отношении остановки кровотечения, часто приводит к портосистемной энцефалопатии.
Недекомпрессионные методы операций (например, транссекция пищевода), технически легко выполнимые благодаря специальным инструментам («ружье со скобками»), приводят к быстрой остановке кровотечения. В двух крупных исследованиях сравнивали эффективность транссекции и эндоскопической склеротерапии. В обоих исследованиях отмечена более высокая частота первичного гемостаза при использовании хирургического метода. Лишь у 5% больных в течение 1-го месяца после транссекции повторно возникли кровотечения (при склеротерапии эти кровотечения отмечались у 40—50% пациентов). Правда, частота осложнений и летальность не различались в обеих группах. У больных, относящихся к группе высокого риска, с массивным кровотечением, которое не удается остановить в течение 6—8 ч обычными терапевтическими методами (см. табл. 110), следует иметь в виду возможность транссекции. Как уже говорилось, этот метод технически прост. Портальная печеночная перфузия остается сохранной, и всегда достигается немедленный гемостаз. Единственный недостаток этого метода заключается в необходимости лапаротомии, которую обычно плохо переносят больные декомпенсированным циррозом, в частности, пациенты с массивным асцитом. Очень важно, чтобы между началом кровотечения и активной хирургической операцией не прошло слишком много времени. Нет смысла звать хирурга тогда, когда ситуация близка к безнадежной, а больной почти полностью обескровлен.
Напротив, нужно четко представлять себе возможности терапевтических методов в такой ситуации и ставить вопрос о хирургическом лечении при:
рецидиве кровотечения из варикозных вен желудка после склеротерапии;
повторно возникающих кровотечениях в течение 48 ч после первоначального гемостаза, достигнутого склеротерапией;
необходимости применения более 6 доз консервированной крови в течение 24 ч.
Какую операцию целесообразно проводить в такой ситуации (экстренное шунтирование или транссекция пищевода), необходимо решать индивидуально. При хорошей функции печени (классы А и В по Чайльду) и сохранной метаболической способности печени возможна шунтирующая операция, сопровождающаяся в таких случаях умеренным риском развития ПСЭ. При циррозе печени класса С по Чайльду в острой ситуации остается приемлемой только транссекция. При этом после достижения гемостаза необходимо ставить вопрос о трансплантации печени (см. табл. 110).
ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ ЛИГИРОВАНИЕ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН («ПЕРЕВЯЗКА»)
Эндоскопическое лигирование варикозных вен пищевода возможно с помощью обычного гастроскопа с прямой оптикой. Техника этой манипуляции принципиально идентична таковой при лигировании внутренних геморроидальных узлов. Этот метод нельзя применять при варикозных венах фундального отдела желудка. Первые результаты показывают, что при остром кровотечении из варикозных вен их лигирование останавливает кровотечение в 86% случаев, тогда как склеротерапия дает такой эффект у 77% больных. Летальность больных, получавших склеротерапию, составила 45% пациентов, у которых проводилось лигирование —- 28%; частота осложнений равна, соответственно, 22 и 2%.
Однако в техническом плане применение этого метода в острой ситуации труднее, чем склеротерапия.
ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ
Наиболее высокая летальность больных с кровотечением из варикозных вен пищевода приходится на первые часы и дни. Затем ее показатели медленно снижаются и через 6 мес стабилизируются. В табл. 112 представлены результаты отдаленного наблюдения (в течение 5 лет) за большим контингентом больных, перенесших кровотечение из варикозных вен пищевода. Как известно, течение и прогноз заболевания существенно зависят от функционального состояния печени к моменту установления диагноза (табл. 113). Результаты дискриминантного анализа, проведенного у 129 больных, проспективно наблюдавшихся после первого кровотечения из варикозных вен, показали, что для оценки прогноза можно использовать показатели пробы Квика и уровень билирубина в сыворотке (идентичные по прогностической ценности).
Таблица 112
Естественное течение заболевания при кровотечении из варикозных вен пищевода
(по А.К.Вштои8Ь И соавт., 1986)
Продолжительность наблюдения
Число пациентов
Из них за время наблюдения
перенесли повторное кровотечение
умерли от кровотечения
27 (57%)
Таблица 113
Естественное течение заболевания при первом кровотечении из варикозных вен
(по §сЬа1ш и соавт., 1985) Класс по Чайльду Выживаемость (%) 1 мес 1 год 2 года А 85 76 65 В 75 52 39 С 65 35 23 14.1.3 ПРОФИЛАКТИКА
Летальность при кровотечении из варикозных вен пищевода остается очень высокой. Она составляет приблизительно 50% и зависит, как уже говорилось, от функционального состояния печени к моменту возникновения данного осложнения.
Примерно каждый 5-й или 6-й больной циррозом печени (класса А или В по Чайльду) умирает от первого кровотечения из варикозных вен. Однако если к моменту кровотечения уже имеется декомпенсированный цирроз печени с асцитом и желтухой (класс С по Чайльду), летальность возрастает до 40%.
Если больному удается пережить эту угрожающую ситуацию, то в 40— 80% случаев приходится опасаться рецидива кровотечения, угроза которого оказывается особенно высокой в первые 8—12 нед после кровотечения. Только у 30% больных, которые выживают после первого кровотечения, в последующие 1—2 года кровотечения не рецидивируют!
Цель профилактики кровотечений заключается в уменьшении числа эпизодов кровотечений и насколько возможно в продлении жизни пациентов или, по крайней мере, в улучшении их состояния. Различают профилактику рецидивов кровотечения (вторичная профилактика) и профилактику первого кровотечения (первичная профилактика).
А) ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ КРОВОТЕЧЕНИЯ (ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА)
Хирургическая профилактика. Эффективность элективной шунтирующей операции с целью вторичной профилактики кровотечений из варикозных вен пищевода изучена в 4 контролируемых исследованиях более чем у 400 больных. При последующем наблюдении на протяжении 3 лет умерло 49% оперированных больных (послеоперационная летальность в течение 1 мес составила 11%) и 59% пациентов контрольной группы. В течение этого времени кровотечения возникли у 58% неоперированных больных и лишь у 8% пациентов после шунтирующей операции.
Таким образом, эта операция снижает риск возникновения кровотечений. Однако ее влияния на выживаемость больных не отмечено.
Склерозирующая терапия. Многочисленные исследования были посвящены эффективности повторного склерозирования стенки пищевода с целью вторичной профилактики кровотечений из варикозных вен. За ^прошедшие годы опубликовано более 10 контролируемых исследований па этой теме. Результаты некоторых работ представлены в табл. 114. В ряде работ подтверждено увеличение выживаемости больных; другие авторы достоверных различий в этом плане не отмечали. Мета-анализ представленных исследований показал, однако, что склерозирующая терапия является эффективным методом профилактики повторных кровотечений и при применении данного метода число смертельных исходов снижается на 25% по сравнению с контрольной группой.
Если рассматривать эффективность склерозирующей терапии при кровотечениях из варикозных вен в зависимости от состояния функции печени, то можно отметить, что у больных циррозом класса А и В по Чайльду повторное склерозирование увеличивает продолжительность жизни. Этого эффекта нет у больных на декомпенсированной стадии цирроза печени (класс С по Чайльду).
Чем хуже функциональное состояние печени, тем чаще лечение бывает неэффективным. С практической точки зрения важно указать на то, что
Таблица 114
Контролируемые исследования эффективности склерозирующей терапии у больных с кровотечениями из варикозных вен пищевода Авторы п
ст К Время, прошедшее с момента кровотечения до включения большого исследования (в днях) % выживаемости больных в течение 1 года
ст К Р МасОои^аП
1982 51 56 1-5 75 58 1982 50 50 верно Уа&Бш и. 5ЬепГ 1983 53 55 > 2? 91 76 1983 35 38 I 50 52 недосто-
верно Се11о 1984 28 24 верно Копенга
генская
группа
1984 93 94 верно Коги!а 1985 63 57 СТ — склерозирующая терапия, К — контрольная группа
одновременное назначение сукральфата или пропранолола на фоне длительной терапии с применением склерозирования варикозных вен не приводит к снижению частоты рецидивов кровотечения. Инъекции склерози- рующего препарата рекомендуется проводить еженедельно до максимально полного устранения варикозных вен. При проведении склерозирующей терапии нужно считаться с возможностью развития варикозных вен фун- дального отдела желудка, хотя это бывает сравнительно редко (2—7%).
Что предпочтительнее для профилактики рецидивов кровотечений: склеротерапия или хирургическая операция?
В 5 исследованиях было проведено сравнение эффективности эндоскопического склерозирования и шунтирующей операции с целью профилактики рецидивов кровотечений. После элективной шунтирующей операции частота рецидивов кровотечений существенно ниже (0-19%), чем после склеротерапии (55—75%).
Для полного запустевания варикозных вен пищевода необходимо приблизительно 2—3 мес, а в последующем примерно у половины больных вновь появляются варикозные вены. Это могло служить причиной рецидивов кровотечений, отмеченных в указанных работах.
Оба метода значительно различаются по частоте печеночной энцефалопатии, которая после шунтирующей операции (дистальный спленоренальный шунт) значительно выше, чем после склерозирующей терапии. Напротив, летальность в раннем и позднем периоде после применения обоих методов одинакова. Изменится ли ситуация после введения в клиническую практику лигирования («перевязки») варикозных вен, которое в плане частоты рецидивов кровотечений выгодно отличается от склерозирующей терапии, покажет будущее.
После успешной остановки кровотечения с помощью первичных мероприятий (как правило, неотложная эндоскопия и склерозирование варикозных вен) мы продолжаем длительную склерозирующую терапию вплоть до полного исчезновения или, по крайней мере, до значительного уменьшения варикозных вен. Мы руководствуемся результатами недавно опубликованного мета-анализа, в котором критически оценивались все рандомизированные клинические исследования и сделан вывод, что длительное лечение приводит к уменьшению летальности. Если, однако, у больного на фоне такой длительной терапии возникает более 2 рецидивов кровотечения, то мы прибегаем к проведению шунтирующей операции, внутрипече- ночному портосистемному шунтированию через яремные вены (Т1Р8) или к трансплантации печени.
ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЕ ПОРТОСИСТЕМНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ
ЧЕРЕЗ ЯРЕМНЫЕ ВЕНЫ
Т1Р5 представляет собой шунт (бок в бок), который обеспечивает сообщение между основной ветвью воротной вены и печеночной веной (рис. 75). Предпосылкой для клинического применения этого метода послужило создание в середине 80-х годов растяжимых сосудистых протезов (стентов), благодаря которым можно долго поддерживать хорошее функционирование внутрипече- ночных шунтов.
Технически эта манипуляция проводится следующим образом: после катетеризации печеночной вены через яремную вену с помощью специальной пункционной иглы через катетер, находящийся в печеночной вене, делают пункцию внутрипеченочной ветви воротной вены. Ткань, которая располагается между печеночной веной и ветвью воротной вены, дилатируется с помощью баллонного катетера. В конце вводят стент Пальмаза (Ра1таг), который расширяется до 8—14 мм.
Применяют стент Пальмаза и стент Уолла (\Уа11), который более гибкий. Некоторые авторы отдают предпочтение стенту Уолла, считая его более удобным.
Каковы показания для проведения Т1Р8?
Наиболее частым показанием служит профилактика рецидивов кровотечений из варикозных вен пищевода или желудка, а также асцит, рефрактерный к лечению, и синдром Бадда-Киари. В качестве промежуточного этапа лечения Т1Р8 применяется у больных с портальной гипертензией, ожидающих трансплантации печени. В таких случаях Т1Р8 имеет существенные преимущества перед хирургической шунтирующей операцией. Кроме того, у больных после декомпрессии с помощью Т1Р8 благодаря быстрому снижению давления в системе воротной вены достоверно уменьшалась потребность в инфузионной терапии по сравнению с пациентами контрольной группы, у которых Т1Р8 не проводилось.
Опыт проведения Т1Р8 при острых кровотечениях из варикозных вен еще невелик. Американские авторы показали, что при применении этого метода остановка активного кровотечения наблюдается у 90% больных, а у 10—20% пациентов возникают рецидивы кровотечения.
Какие противопоказания нужно учитывать?
К противопоказаниям относятся тяжелая печеночная недостаточность (с повышением уровня билирубина выше 10 мг/дл и снижением показателей пробы Квика ниже 20%) и печеночная энцефалопатия (вне связи с предшествующим кровотечением). Последнее противопоказание очень существенно, поскольку после применения Т1Р8, как и после других шунтирующих операций, достаточно часто возникает энцефалопатия (около 15%)!
Другие противопоказания — нарушения проходимости сосудов (нарушение проходимости полой вены, тромбоз воротной вены и т.д.) и тяжелые сопутствующие заболевания (в частности, резко выраженная сердечная недостаточность).
Какие возможны осложнения?
В качестве осложнений Т1Р8 отмечались печеночная энцефалопатия, стенозы и рецидивы кровотечений. Частота энцефалопатии составляет 15— 20%, частота рецидивов кровотечений — 10—19%. У 9% пациентов наблюдаются окклюзионные осложнения со стороны шунта. Через 1 год после Т1Р8 в значительной части случаев (до 40%) развивается стенозирование, которое, однако, устранимо. У 100 больных с кровотечением из варикозных вен пищевода на фоне цирроза печени летальность при применении Т1Р8 не по экстренным показаниям составила 1%, ранняя летальность (в течение 4 нед) — 2%. Выживаемость больных через 1 год равна 85%. Среди 20 больных с асцитом, рефрактерным к лечению, полная ликвидация асцита была достигнута в 70% случаев.
Вопрос о том, можно ли уменьшить относительно высокую частоту энцефалопатии путем снижения тока крови через шунт, нуждается в уточнении. Может ли устранение портальной гипертензии (как причины асцита) с помощью длительной имплантации Т1Р8 помочь в рефрактерных случаях портального асцита, покажет будущее.
Медикаментозная вторичная профилактика. Многие годы предпринимаются попытки профилактики рецидивов кровотечений с помощью снижения давления в воротной вене блокаторами бета-рецепторов. Во многих исследованиях в качестве препарата выбора использовался пропранолол в дозе, урежающей пульс на 25% по отношению к исходным показателям. Эффект пропранолола основан на уменьшении кровотока в сосудах органов брюшной полости. При названном выше урежении пульса давление в портальной системе снижается примерно на 30%. Правда, это действие прослеживается не у всех больных. На основании концентрации пропранолола в сыворотке или частоты пульса нельзя судить о том, происходит ли действительное снижение давления в портальной системе. Возможно, это объясняет, почему результаты использования пропранолола для вторичной профилактики кровотечений из варикозных вен пищевода столь противоречивы. По-видимому, можно считать установленным, что важную роль в эффективности пропранолола играют время включения боль-ного с состоявшимся кровотечением в проспективное исследование, а также в первую очередь функциональное состояние печени. Это становится очевидным при анализе первых данных французских авторов, которые отметили рецидивы кровотечений у 67% больных, получавших плацебо, и лишь у 14% пациентов, принимавших пропранолол. При оценке этих хороших на первый взгляд результатов надо, однако, иметь в виду, что в работу была включена очень селективная группа больных (72% пациентов относились к классу А по Чайльду, 28% больных — к классу В). Если в анализ включить всех больных и увеличить, таким образом, общее число наблюдений
Таблица 115
Профилактика рецидивов кровотечений из варикозных вен пищевода
(по ХР.УШепеигез: Нера1о1о§у 1985)
ИИМ^ЯГГГИММИР^^ИИИМИТТГГ*^»^*1,|1,,,УТ,,,»»‘М*Г|1№>*»ТМ,*|||ММ,**ЦД1|Д^^ дд^-давл— ^
п = 77 больных через 1 год
Кровотечения отсутствуют Выжившие больные
Бета-блокаторы Плацебо Бега-блокаторы Плацебо
Класс А по Чайльду Класс В по Чайльду Класс С по Чайльду
12% 50% 38%
за счет пациентов с циррозом печени класса С по Чайльду, то различия числа больных без кровотечения и выживаемости пациентов в обеих группах исчезают (табл. 115).
Результаты 8 исследований в 1984—1990 гг., в которых изучалась эффективность бета-блокаторов в профилактике рецидивов кровотечений, показала, что частота таких кровотечений на фоне лечения бета-блокато- рами уменьшалась. Правда, данные отдельных исследований значительно различались. Эти благоприятные результаты вступают в противоречие с данными мета-анализа рандомизированных исследований, который не выявил достоверных различий в общих показателях летальности при терапии бета-блокаторами (хотя показатели летальности от кровотечений снижались) (табл. 116).
Что предпочтительнее для вторичной профилактики кровотечепий: медикаментозпое лечепие или склеротерапия?
Мы располагаем результатами 3 исследований. В обширном немецком исследовании достоверные различия в частоте кровотечений у больных, получавших пропранолол (30%), и пациентов, у которых проводилась склеротерапия (23%), отсутствуют.
Учитывая противоречивость результатов, мы сдержанно относимся к профилактике рецидивов кровотечений лекарственными препаратами, снижающими давление в системе воротной вены. Вместе с тем частота побочных
Таблица 116
Применение бета-блокаторов с целью вторичной профилактики при кровотечениях
из варикозных веп пищевода. Мета-апализ рандомизировапных исследований
(по Ь.Ра§Наго и соавт.: Ьапсе1, 1990)
10 исследований Летальность
(п = 665) Бета-блокаторы Контрольная р
группа
16% (0-45) 23% (11-44) недостоверны
Продолжительность отдаленного наблюдения* 18 (от 12 до 19) мес
эффектов этих лекарственных средств остается в допустимых границах, поэтому у больных, относящихся к группе высокого риска, которым склерозирование варикозных вен пищевода нередко противопоказано, может оказаться целесообразным длительное применение препаратов, снижающих повышенное давление в портальной системе. Не следует забывать, что, по меньшей мере, в одном исследовании эффективность бета-блока- торов для профилактики рецидивов кровотечений оказалась идентичной таковой при применении склерозирующей терапии и что на фоне лечения бета-блокаторами, как и на фоне склерозирующей терапии, уменьшалась выраженность варикозных изменений.
Обобщая этот раздел (табл. 117), можно заключить, что мета-анализ работ по вторичной профилактике рецидивов кровотечений свидетельствует
о преимуществах активных мероприятий, в первую очередь склеротерапии. Применение бета-блокаторов (а также нитратов) и шунтирующая терапия (используемая сейчас все реже и реже) уступают склерозирующей терапии. Мета-анализ охватывает 30 исследований, но пока не включает в себя применение таких новых методов, как Т1Р5 и эндоскопическое лигирование. Среди мер длительной профилактики рецидивов кровотечений особое внимание следует уделить последнему методу (в том числе и при небольших варикозных венах), редко дающему побочные эффект. При постоянно рецидивирующих кровотечениях целесообразно использование вместо шун-тирующих хирургических операций имплантации Т1Р8 или по показаниям трансплантации печени.
Б) ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА (ПРОФИЛАКТИКА ПЕРВОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ ИЗ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА)
Целесообразность первичной профилактики оценивается по-прежнему противоречиво. Основанием для дискуссии служит то, что риск смерти больного компенсированным циррозом печени класса А или В по Чайльду составляет примерно 20% и лишь у трети таких пациентов вообще развивается кровотечение. Это означает, что лишь очень немногие больные компенсированным циррозом печени (реально 5—8%) умирают от кровотечения.
Таблица 117
Вторичная профилактика при кровотечепиях из варикозпых веп. Заключение
Этиология цирроза
Неалкогольный
а) Длительное склерозиро-вание + сукральфат
б) Шунтирование (Т1Р8?)
при рецидиве кровотечения
Как при классе А по Чай-льду
Как при классе А по Чай-льду. При рецидиве крово-течения: транссекция Хирургические методы. Наши представления о недостаточной эффективности профилактических шунтирующих операций основываются на результатах 4 контролируемых исследований, в которых подобные хирургические вмешательства до первого кровотечения из варикозных вен пищевода не снижали летальности от этого осложнения. Хотя у оперированных больных риск первого кровотечения снижался и составлял менее 10%, смертность у оперированных и неоперированных была одинаковой.
Правда, ни в основной, ни в контрольной группе не было ни одного больного циррозом печени класса С по Чайльду. Проведенные хирургические операции обеспечивали декомпрессию. В последних работах японских авторов у больных циррозом печени еще без кровотечений в профилактических целях проводились недекомпрессионные операции (например, транссекция пищевода, удаление кардии, транссекция желудка и др.). Общая 5-летняя выживаемость оперированных составила 72%, неоперированных — 45% (различия статистически достоверны). За этот период кровотечения отмечались у 7% оперированных больных и у 46% пациентов контрольной группы (рис. 76). Среди мероприятий по первичной профилактике кровотечений из варикозных вен место Т1Р8 пока не определено.
Медикаментозная профилактика. С целью медикаментозной профилактики кровотечений из варикозных вен пищевода применяли либо пропранолол, либо надолол. Опубликованы результаты 9 контролируемых исследований по применению бета-блокаторов, через 2 года риск кровотечений снижался, При этом, по крайней мере, в одном исследовании улучшение выживаемости отмечалось в первую очередь у больных с выраженными варикозными венами и плохим функциональным состоянием печени. Если летальность, связанная с кровотечениями, при таком лечении уменьшалась,

Рис. 76. Выживаемость больных при проведении профилактических недекомпрессионных операций (по КЛпокисЫ и соавт.: Нера1о1о^у, 1990)
то общая летальность на фоне названной терапии не изменялась у больных с асцитом и без него. По-видимому, результаты лечения бета-блокаторами идентичны таковым при терапии мононитратом (минимальная доза 40 мг). Различия в результатах исследований можно объяснить значительной неоднородностью больных в отдельных исследованиях, различной тяжестью поражения печени, неодинаковым выполнением больными рекомендаций по лечению, различной продолжительностью терапии.
В общем применение данных препаратов с целью первичной профилактики кровотечений в настоящее время не рекомендуется.
Склерозирующая терапия. В отличие от снижения давления в портальной системе с помощью лекарственных препаратов, склерозирующая терапия небезопасна и сопряжена с риском развития осложнений, частота которых составляет 2—20%. При профилактическом применении склеротерапии следует помнить о возможности появления болей в грудной клетке, лихорадки, системных (поражения органов дыхания, кровотечение, бактериемия) и местных (стриктуры, перфорация, язвы) осложнений.
Эффективности данного метода посвящены 5 известных нам исследований. В 2 исследованиях было отмечено как уменьшение риска кровотечений, так и улучшение выживаемости. В других работах этот эффект не был подтвержден или вызывал сомнения. Крупное многоцентровое американское исследование, включавшее 281 пациента, пришлось досрочно прекратить, поскольку смертность больных, которым проводилась склерозирующая терапия, была достоверно выше, чем у пациентов, у которых применяли мнимое склерозирование (соответственно 32 и 17%). Это при некотором уменьшении частоты кровотечений (соответственно 53 и 40%)!
В заключение этого раздела, можно отметить, что мета-анализ 22 работ по первичной профилактике кровотечений из варикозных вен показывает, что применение с этой целью бета-блокаторов может оказаться в определенной мере полезным. Получат ли в Европе широкое распространение блокирующие операции с их низким операционным риском (и без уменьшения печеночного кровотока!), остается пока неясным. Применение с целью первичной профилактики кровотечений из варикозных вен склерозирующей терапии и обычных шунтирующих операций противопоказано.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ
Кровотечение из варикозных вен пищевода остается чрезвычайно опасным осложнением у больных циррозом печени. Таких больных следует не-медленно госпитализировать. 20—40% пациентов умирают от этого осложнения. Риск летального исхода тем выше, чем хуже функциональное состояние печени (подтверждаемое показателями пробы Квика, уровнем билирубина, классом цирроза печени по Чайльду) к моменту кровотечения.
Стратегия лечения при острых кровотечениях из варикозных вен строится в виде ступенчатой схемы (см. табл. 110). Отдельные ступени терапии предполагают, что врач владеет определенными методами лечения.
Если у врача имеется достаточный опыт, то его тактика зависит от интенсивности кровотечения.
А) ПРИ НЕЗНАЧИТЕЛЬНОМ КРОВОТЕЧЕНИИ ИЗ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН
При необходимости проводится лечение, направленное на поддержание гемодинамических параметров. При стабильной гемодинамике выполняется эндоскопия с целью определения источника кровотечения, после чего проводится первое склерозирование. Возможна установка желудочного зонда для контроля.
Продолжается склерозирующая терапия с определенными интервалами до исчезновения или значительного уменьшения варикозных вен.
Б) ПРИ УМЕРЕННО ВЫРАЖЕННОМ КРОВОТЕЧЕНИИ
ИЗ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН
Сразу приступают к противошоковой терапии и терапии вазоактивными препаратами. После стабилизации показателей гемодинамики проводят неотложную эндоскопию с целью определения источника кровотечения. Выполняют первое склерозирование.
Если кровотечение останавливается, то для контроля вводят желудочный зонд. Продолжается склерозирующая терапия через определенные интервалы.
Если, несмотря на применение вазоактивных препаратов (например, сандостатина) и первую попытку склерозирования, кровотечение не останавливается, то решается вопрос о баллонной тампонаде. Однако подобные манипуляции проводятся лишь совместно с хирургом, чтобы не упустить момент для проведения деваскуляризирующей операции.
В) ФУЛЬМИНАНТНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ ИЗ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА
Склерозирующая терапия в таких случаях часто оказывается невозможной из-за плохой видимости. В подобной ситуации целесообразно попытаться остановить кровотечение с помощью баллонного зонда.
Если кровотечение останавливается, то проводят эндоскопию и выполняют первое склерозирование, как и в случаях незначительных и умеренно выраженных кровотечений. Интервалы между последующими процедурами склерозирования остаются такими же.
Если, несмотря на выполненную по всем правилам установку баллонного зонда, кровотечение не прекращается, то определить последующую тактику трудно. Мы принимаем решение в зависимости от стадии цирроза печени в момент поступления больного. Больных с циррозом печени классов А и В по Чайльду мы быстро направляем на деваскуляризирующую операцию.
Лечение больных циррозом печени класса С по Чайльду представляется чрезвычайно трудным. Как правило, прогноз оказывается плохим, поскольку даже после остановки кровотечения судьба пациентов определяется про-грессированием печеночной энцефалопатии.
Важно указать на необходимость проведения у всех больных с кровотечением из варикозных вен профилактики энцефалопатии (подробнее см.
главу 14.2.2.), так как большое количество крови в желудочно-кишечном тракте приводит к переполнению кровеносного русла азотистыми веществами, которые не обезвреживаются цирротической печенью.
Необходимо, по возможности, отказаться от неотложных шунтирующих операций. Напротив, блокирующие операции с применением автоматического сшивающего аппарата в отдельных случаях и при сравнительно небольшой продолжительности операции могут оказаться эффективными.
После первого кровотечения встает вопрос о профилактике рецидивов кровотечения (вторичная профилактика). В табл. 117 представлен выбор методов лечения в зависимости от этиологии цирроза и функционального состояния печени. Как правило, мы проводим повторное склерозирование варикозных вен пищевода вплоть до их значительного уменьшения или полного исчезновения. Эффективность бета-блокаторов, по-видимому, идентична при условии их длительного (пожизненного!) применения. Если, несмотря на повторную склерозирующую терапию, продолжаются рециди-вы кровотечений или развиваются кровотечения из варикозных вен фун- дального отдела желудка, то мы рассматриваем показания к шунтирующей операции или имплантации Т1Р8. При циррозе печени неалкогольной этиологии или при длительном подтвержденном воздержании от алкоголя, особенно у больных циррозом печени классов В и С по Чайльду, может обсуждаться вопрос о трансплантации печени.
У больного циррозом печени с варикозными венамм пищевода встает вопрос о предупреждении кровотечений (первичная профилактика).
Накопленные к настоящему времени данные не дают основания рекомендовать склерозирующую терапию для профилактики кровотечений из варикозных вен. То же можно сказать и о профилактическом приеме бета- блокаторов. Профилактическая шунтирующая операция противопоказана.
Целесообразность длительного применения бета-блокаторов у больных циррозом печени, относящихся к группе высокого риска (класс С по Чайльду), для улучшения их выживаемости продолжает обсуждаться. При выполнении больными всех рекомендаций такое лечение в отдельных случаях может оказаться полезным.
ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
Пища с высоким содержанием белка, инфекции, острое желудочно- кишечное кровотечение и особенно прием седативных и диуретических препаратов могут приводить к печеночной энцефалопатии у больных с соответствующим предрасположением. При избытке белка в рационе появлению печеночной энцефалопатии способствует увеличение образования аммиака в кишечнике, при инфекции и лихорадке — повышенный распад белков, при применении седативных препаратов — нейроингибирование (связывание с комплексом САВА — рецепторы бензодиазепина). Диуретики могут приводить к развитию энцефалопатии у больных циррозами печени в результате индуцирования гиповолемии или торможения синтеза мочевины.
Своевременное распознавание и устранение провоцирующих факторов (см. ниже) имеют большое терапевтическое значение. Часто забывают, что у многих больных с острым кровотечением из верхних отделов желудочно- кишечного тракта эндоскопия проводится, например, на фоне применения производных бензодиазепина. У таких больных с учетом опасности развития печеночной энцефалопатии может оказаться оправданным применение антагониста бензодиазепина — флумазенила (ПитагепН).
ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Печеночная энцефалопатия (портосистемная энцефалопатия, ПСЭ) определяется как потенциально обратимое нарушение функций головного мозга, возникающее как у больных с хроническими заболеваниями печени, так и у пациентов с фульминантным острым гепатитом. Печеночная энцефалопатия характеризуется снижением интеллектуальных функций, нарушением сознания, личностными расстройствами и изменениями на ЭЭГ.
Диагноз ставится главным образом по данным клинического обследования. Кроме того, применяются дополнительные методы исследования — психометрические тесты (тест по связыванию чисел), электроэнцефалография и оценка визуально индуцированных потенциалов. Последний метод позволяет раньше распознать нарушения функций головного мозга и дать их более точную количественную оценку. Диагностическое значение отдельных данных может быть различным (табл. 118). Комплексная оценка анамнестических, клинических и особенно нейропсихиатрических данных позволяет поставить диагноз печеночной энцефалопатии более чем в 90% случаев. Психометрические тесты помогают распознать «латентную ПСЭ». Лабораторные данные занимают скромное место в диагностике печеночной энцефалопатии. Ни функциональные печеночные пробы, ни часто повышенная концентрация аммиака в плазме не коррелируют со степенью ПСЭ. Содержание аммиака нужно определять в артериальной крови, поскольку большой процент аммиака забирается из периферического русла (мышечной тканью).
Визуально индуцированные потенциалы, которые регистрируются после определенного светового раздражения зрительной области коры головного мозга, не имеют непосредственного диагностического значения, но позволяют оценить течение энцефалопатии.
Дополнительные инструментальные исследования включают в себя ком-пьютерную томографию, имеющую не первично-диагностическое, а диф-ференциально-диагностическое значение (см. ниже). ЯМР-исследование не показано.
Критерии оценки индекса ПСЭ, помогающие выделить ее стадии, представлены в табл. 118.
При ПСЭ I и II стадиий могут встретиться трудности в дифференциальной диагностике с алкогольной энцефалопатией. Вообще дифференциальную диагностику следует, в первую очередь, проводить со следующими заболеваниями:
энцефалопатия Вернике (нистагм, двусторонний парез отводящих мышц, дезориентация);
Таблица 118
Критерии определения индекса печеночной энцефалопатии (НЕ-индекса). Выраженность стадии комы мультиплицируется с помощью множительного фактора. Получающиеся при этом по всем критериям результаты суммируются, максимальная сумма 28 баллов. НЕ-индекс рассчитывается как отношение действительной суммы баллов к максимально возможной сумме баллов Критерии Миожи-
тельвый
фактор Стадии комы (стевень) 0 1 11 III IV Состояние
сознания 3 Нор
маль-
ное Ослабление концентрации внимания, эйфо-рия или тревога Летаргия, деориентация, личностные изменения, не-адекватное поведение Гипер- сомния или ступор Кома Тест связы-вания чисел (в секундах) 1 120 Астериксис (“порхающий” тремор) 1 Отсут
ствует Редко Возможно Часто Постоянно, ослабевает при глубокой коме ээг
(частота в секунду) 1 9-12 (ос-ритм) 7-8 5-7 3-5 300 1
субдуральная гематома (прогрессирующее расстройство сознания с меняющимися латерализирующими данными). Следует отметить, что у больных хроническим алкоголизмом совсем не обязательна предшествующая травма;
алкогольный делирий (непрерывная двигательная и автономная повышенная активность, тахикардия, гипертензия, галлюцинации!);
гипонатриемия (питание с пониженным содержанием поваренной соли в сочетании с приемом диуретиков в анамнезе). Это состояние проявляется апатией, головными болями, тошнотой, рвотой. Дифференциальная диагностика может представлять трудности, поскольку начинающаяся печеночная кома может сопровождаться отчетливыми признаками гипонатриемии;
болезнь Вильсона. Это заболевание следует исключать у молодых больных с «неясными неврологическими симптомами». У некоторых больных ведущим симптомом оказывается тремор рук (тремор покоя или ин- тенционный тремор), который в типичных случаях бывает постоянным, а не волнообразным, как при ПСЭ;
ПСЭ, индуцированная лекарственными препаратами. В анамнезе у таких пациентов имеются указания на прием седативных и снотворных средств (особенно барбитуратов и препаратов диазепинового ряда), а также диуретиков.
14 2 2 ЛЕЧЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ
Лечение ПСЭ осуществляется по ступенчатой схеме. Целесообразно различать общие мероприятия, направленные на устранение провоцирующих факторов (диета, очищение кишечника), и специальные мероприятия, имеющие своей целью улучшение обезвреживания аммиака и воздействие на активность ингибиторных нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.
А) ОБЩИЕ МЕРОПРИЯТИЯ (ТАБЛ 119)
Из-за недостаточного метаболизма, связанного в первую очередь с образованием шунтов, цирротически измененная печень у больного с ПСЭ теряет способность обезвреживать азотистые вещества, поступающие из кишечника. Более чем у 50% больных ПСЭ провоцирующими факторами оказываются желудочно-кишечное кровотечение, азотемия (прежде всего, при инфекционных заболеваниях) и избыточное поступление белков с пищей.
Однако у части пациентов даже при самом тщательном обследовании не удается однозначно установить причину ПСЭ. В таких случаях «спонтанной» ПСЭ необходимо активно исключать (в первую очередь у больных хроническим алкоголизмом) субдуральную гематому и менингит!
Диета. Известно, что на далеко зашедших стадиях цирроза печени повышен уровень аммиака и глюкагона в крови.
Недавно показано, что гиперглюкагонемия должна рассматриваться как следствие истощения запасов гликогена в печени у больных циррозом.
Таблица 119
Лечение в острой фазе печеночной энцефалопатии
Устранение провоцирующих факторов (например, кровотечения, инфекции)
Очищение тонкой и толстой кишки
Прекращение поступления белка
Достаточное поступление энергии, жидкости и поддержание электролитного баланса
Применение лактулезы (возможно, неомицина, ван ком и ци на)
Быть осторожным в при мене нии лекарственных препаратов (особенно седативных средств и диуретиков) Гиперглюкагонемия ответственна (по меньшей мере, частично) и за повышение уровня аммиака в крови, поскольку избыток глюкагона стимулирует глюконеогенез из аминокислот с целью образования глюкозы как субстрата для многочисленных функций организма.
Можно предположить, что уменьшение содержания гликогена в цирро- тической печени в значительной мере способствует типичному для таких больных повышению уровня аммиака в крови. Следовательно, с терапевтических позиций целесообразно остановить с помощью рациона соответствующей энергетической ценности катаболические процессы в мышцах, происходящие при глюконеогенезе. С этой целью больным ПСЭ (по крайней мере, в острую фазу) рекомендуется инфузионная терапия концентрированными растворами глюкозы.
Давно установлено, что при ограничении потребления белка течение ПСЭ улучшается, а при увеличении его потребления, наоборот, ухудшается. У всех больных с острой фазой ПСЭ сначала лучше полностью отказаться от введения белка с пищей и вводить необходимые энергетические субстраты внутривенно в виде концентрированных растворов глюкозы. Если неврологический статус больного улучшается и больной может вновь принимать пищу, то ему дают сначала 20—30 г белка в день. Затем с интервалами 5—10 дней мы повышаем содержание белка в пищевом рационе (каждый раз на 10 г), доводя его количество до 50 г в день. В практическом плане чрезвычайно важно распределить суточное количество белка на несколько приемов пищи и одновременно назначить лактулезу с целью предотвращения острой перегрузки ферментной системы, участвующей в ме-таболизме азотистых веществ. Менее известно, что у больных, которых считали непереносящими белок, клинические признаки ПСЭ продолжали отсутствовать, если суточное потребление белка повышалось очень и очень медленно. Удивительно, что эти больные могли в конце концов переносить 80 г белка в сутки и более.
Вместе с тем у больных декомпенсированным циррозом печени и особенно у пациентов, перенесших шунтирующие операции, диапазон между хорошо переносимым и способным вызвать явления ПСЭ количеством белка оказывается очень узким (опе теа1Ъа11 зушкоте — «синдром одной фрика-дельки»). Такие больные нуждаются в самом тщательном клиническом на-блюдении с проведением простого теста связывания чисел. Даже более старый тест с оценкой письма, когда больной каждый день пишет одну и ту же фразу, отражает возможное ухудшение церебральных функций.
У больных с длительным строгим ограничением потребления белка (менее 40 г/сут) общее содержание белка можно восполнить с помощью смеси аминокислот с разветвленными цепочками [торговое название препарата фалькамин (Ра1катш)]. Эта рекомендация основывается на данных американских гепатологов, которые обнаружили, что у небольшой группы больных эти протеины обеспечивали положительный азотистый баланс в той мере, в какой его обеспечивает эквивалентное количество белков, потребляемое с продуктами питания. Однако проявления ПСЭ у таких пациентов не развиваются. Говоря о диете, следует напомнить давно известный факт, что развитие ПСЭ обусловливается не только количеством белка, но и его — видом. Более благоприятный эффект растительных белков по сравнению с белками животного происхождения связан в первую очередь с тем, что азот, содержащийся в растительных белках, в значительной мере инкорпорируется кишечными бактериями и выделяется с калом. Диету нужно составлять вместе с опытным специалистом по диетическому питанию, с тем чтобы пища, рекомендуемая больному (на длительный срок!), была бы еще и вкусной.
Необходимо отметить, что ограничение потребления белка показано лишь больным с подтвержденной ПСЭ. Больным циррозом печени безданного осложнения бульшую пользу в смысле улучшения регенерации гепатоцитов принесет, по-видимому, повышенное (по сравнению со средним уровнем) потребление белка. Им ни в коем случае не следует уменьшать содержание белка в пищевом рационе!
Очищение кишечника («стерилизация кишечника»). В кишечнике образуются азотистые продукты. Только сравнительно недавно стало известно, что эти вещества, причем в достаточно значительном количестве, могут образовываться в кишечнике и эндогенно.
Очищения кишечника можно достичь с помощью лактулезы. Этот син-тетический дисахарид (6-галактоза-5-глюкоза) не расщепляется кишечными дисахаридазами и не всасывается в тонкой кишке. Лактулеза расщепляется до молочной кислоты анаэробными бактериями в слепой кишке. Доза лактулезы повышается постепенно и составляет от 60 до 150 мл/сут. Дозу подбирают таким образом, чтобы она обеспечивала стул мягкой консистенции 2—3 раза в сутки. При острой печеночной энцефалопатии, например, в случаях кровотечения из варикозных вен пищевода при циррозе печени, мы начинаем лечение с введения лактулезы в клизме (250 мл лактулезы и 750 мл воды).
Условием эффективного действия лактулезы является ее правильное применение. Клизму ставят при приподнятом положении таза. Затем больной повррачивается сначала на левый, а потом на правый бок. После этого он должен, по возможности, выпрямиться.
Уже с помощью этой меры, которая во многих клиниках является первым лечебным мероприятием при острой ПСЭ, у значительной части больных можно улучшить состояние сознания. Эффект лактулезы, возможно, объясняется большей частью тем, что она служит «источником калорий» для бактерий кишечника, ассимилирующих аммиак.
Выработку аммиака в кишечнике подавляют антибиотики типа паро- момицина (Рагототуст), выпускаемого под торговым названием гуматин (НитаПп), и неомицин. Стандартная доза составляет для обоих препаратов
г 3—4 раза в сутки. Комбинированное применение лактулезы и неомици- на на первый взгляд выглядит нерациональным, поскольку логично пред-положить, что антибиотик снижает эффективность лактулезы в результате подавления метаболизма бактерий.
Однако экспериментальные исследования показали, что комбинированное применение обоих препаратов приводит к более выраженному снижению выработки аммиака в кишечнике, чем изолированное использование каждого препарата. Клинически, однако, не доказано, что комбинированная терапия эффективнее, чем монотерапия. В случае выбора комбинированной терапии ее целесообразно проводить лишь в течение первых 2—3 дней после возникновения острой фазы ПСЭ. Мы в настоящее время применяем антибиотик для лечения острых эпизодов ПСЭ только тогда, когда не удается улучшить состояние сознания пациентов с помощью других методов. Несмотря на незначительное всасывание неомицина (1—3%), этот препарат с учетом ототоксического действия можно применять недолго или заменять паромомицином.
Последние данные показывают, что в случаях ПСЭ, резистентных к терапии лактулезой, может быть эффективным ванкомицин (2 г/сут).
Б) СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
Здоровая печень «защищает головной мозг». У больных циррозом печени и ПСЭ отмечаются гемодинамические изменения, обусловленные портосистемными анастомозами, по которым кровь из портальной вены попадает в системный кровоток, а также метаболические расстройства, связанные со значительным нарушением специфической функции печени по метаболизму мочевины (образование нетоксичной мочевины из аммиака). Предложены многочисленные гипотезы, объясняющие патогенез печеночной энцефалопатии. В числе факторов, способствующих ее развитию, называли аммиак, жирные кислоты, фенол и меркаптан, «неправильные нейро-трансмиттеры», а также изменения физиологической нейротрансмиссии и ее рецепторов (табл. 120). Эти гипотезы частично послужили основанием для применения специальных методов лечения.
Гипотеза о «неправильных нейротрансмиттерах» привела к тому, что нарушение соотношения между ароматическими аминокислотами и аминокислотами с разветвленными цепочками стали пытаться восстанавливать с помощью применения последних. Полагали, что благодаря введению инфузионных растворов, богатых аминокислотами с разветвленными цепочками, удастся подействовать на причину патологических изменений. Однако после того как было установлено, что у больных циррозами печени нарушенное соотношение между ароматическими аминокислотами и аминокислотами с разветвленными цепочками существует независимо от наличия или отсутствия ПСЭ, этот метод лечения утратил свое значение. Только в одной работе удалось отметить улучшение состояния сознания больных, а также снижение летальности (табл. 121). Исследования у больных хронической энцефалопатией (4 работы), а также при субклинической
Таблица 120
Гипотезы патогенеза печеночной энцефалопатии
Эндогенные нейротоксины (аммиак, жирные кислоты, фенол, меркаптан)
«Неправильные нейротрансмиттеры» (октопамин)
Изменение нормальных нейротрансмиттеров и их рецепторов (САВА, серотонин). «Повышенная чувствительность рецепторов ОАВА-бензодиазепина» Таблица 121
Лечение острой печеночной энцефалопатии. Проспективные рандомизированные исследования с внутривенным вливанием растворов, содержащих аминокислоты
с разветвленными цепочками Работы ЧИСЛО
больных Летальность (в %) Частота улучшения состояния сознания (в %) (п) ВСАА Контрольная
группа ВСАА Контрольная
группа Я0551-
РапеШ и соавт. 34 24 41 70 47 \Уагеп и соавт. 50 40 20 56 48 Сеггаи и соавт. 59 17* 55 77* 45 Ртссас1оп и соавт. 48 0 0 94-100* 62 МюЬе! и соавт. 70 19 21 33 29 81га觧 и соавт. 29 12 12 87 87 С1иис1 и соавт. 20 20 10 70 60 * р форме энцефалопатии (2 работы) дали различные результаты. Результаты двух мета-аналитических исследований применения аминокислот с разветвленными цепочками нужно оценивать с большой осторожностью, учитывая значительные различия в подборе пациентов, проведении работы и причинах развития ПСЭ. Несмотря на то, что с помощью соответствующих растворов можно восстановить нарушенное соотношение указанных аминокислот, нет данных о большей эффективности этого метода лечения по сравнению со стандартной терапией. Мы ограничиваем применение этого очень дорогостоящего препарата немногочисленными случаями ПСЭ, когда больные, несмотря на интенсивное лечение, проводимое в течение 72 ч, не могут принимать пищу. Сообщалось о применении подобных растворов у больных с хроническими заболеваниями печени, не имеющих проявлений печеночной энцефалопатии. Целесообразность применения указанных препаратов вместо обычных растворов аминокислот не установлена.
Возможно ли применение кетоаналогов аминокислот с разветвленными цепочками?
Кетоаналоги большинства эссенциальных аминокислот могут найти терапевтическое применение как предшественники эссенциальных амино-кислот, не содержащие азота, при лечении синдромов гипераммониемии.
Суть подобного метода лечения сводится к снижению концентрации аммиака и одновременному синтезу эссенциальных аминокислот. Первоначальные неконтролируемые попытки применения данных препаратов у больных ПСЭ оказались эффективными в плане улучшения состояния сознания. Одновременно наблюдалось и умеренное уменьшение концентрации аммиака в артериальной крови. Однако контролируемые исследования, проведенные у больных хронической ПСЭ, не подтвердили достоверного клинического улучшения при применении кетоаналогов.
Целесообразно ли применение антагонистов бензодиазепина в лечении печеночной энцефалопатии?
В отличие от всех других методов лечения при применении антагонистов бензодиазепина (флумазенил) можно добиться быстрого улучшения состояния больных ПСЭ. Однако период полураспада данного препарата очень короткий, поэтому признаки ПСЭ часто незамедлительно рецидивируют. Желательно создание новых антагонистов бензодиазепина с более длительным периодом полураспада. При применении препарата при 20 эпизодах ПСЭ у 17 пациентов с острым или хроническим поражением печени в 12 случаях под действием флумазенила, как правило, быстро улучшалось состояние сознания. Однако после окончания терапии в 75% случаев достигнутая положительная динамика исчезла. Согласно имеющимся в настоящее время скудным данным кратковременный благоприятный эффект антагонистов бензодиазепина отмечается скорее всего только у больных ПСЭ, связанной с приемом диазепина.
Возможна ли терапия бензоатом натрия ?
В неконтролируемых исследованиях бензоат натрия применяли в качестве нового препарата при лечении хронической ПСЭ. Этот метод терапии основывается на результатах лечения больных с врожденными дефектами ферментов синтеза мочевины, у которых применение бензоата натрия может привести к существенному улучшению клинического течения и выживаемости. Первое двойное слепое перекрестное исследование, проведенное у 8 взрослых больных циррозом печени и стабильной хронической ПСЭ, показало, что у 6 из них церебральные функции улучшились или оставались такими же, как при применении обычной медикаментозной терапии. Индийское исследование, в котором применяли бензоат натрия в дозе 5 г при острой ПСЭ, подтвердило эффективность этого (дешевого) препарата, не уступающую таковой при использовании лактулезы. Проспективное рандомизированное двойное слепое исследование показало клиническое улучшение у 80% больных, получавших бензоат натрия, и у 81% пациентов, получавших лактулезу.
При использовании бензоата натрия аммиак, связанный в виде гиппу- ровой кислоты, может обезвреживаться и выводиться с мочой в обход нарушенного печеночного цикла синтеза мочевины. Заключая этот раздел, можно сказать, что бензоат натрия представляет собой новый дешевый препарат, эффективность которого идентична таковой лактулезы. Этот препарат почти лишен побочных свойств и может использоваться в лечении острой фазы ПСЭ.
Когда и в какой последовательности мы должны использовать при лечении больных латентной, острой или хронической ПСЭ имеющиеся в нашем распоряжении общие и специальные методы терапии?
Практическое применение различных методов лечения представлено в табл. 122 и 123,
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика острой ПСЭ у больного циррозом печени предполагает прежде всего установление индивидуально переносимого количества белка. Нормальный азотистый баланс достигается при потреблении минимум 50 г белка в день.
Больные циррозом печени класса С по Чайльду иногда переносят значительно меньшее количество белка. В таких случаях целесообразно заменить животный белок растительным, назначить дополнительно лактулезу или заместительный прием внутрь аминокислот с разветвленными цепочками.
Профилактика ПСЭ включает в себя также очень осторожное применение седативных препаратов, особенно барбитуратов и производных бензодиазепина. То же относится и к использованию диуретиков. Врач должен
Таблица 122
Алгоритм лечения ПСЭ I степени

всегда стараться обойтись возможно более низкими дозами. Нередко ПСЭ провоцируется кровотечениями из варикозных вен и инфекционными заболеваниями. Это означает, что в случае развития у больного циррозом печени инфекционного заболевания необходимо быстро начинать интенсивную антибиотикотерапию. При лечении кровотечений из варикозных вен пищевода также не следует забывать о необходимости одновременного проведения профилактической терапии ПСЭ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ
Диагноз печеночной комы (печеночная энцефалопатия, ПСЭ) на ранних стадиях может быть достаточно трудным. Латентные, субклинические формы печеночной энцефалопатии, которые встречаются у многих пациентов с циррозом печени, нередко просматриваются. Снижение концентрации внимания, в более позднем периоде — летаргия и дезориентация, наконец, гиперсомния и кома создают основу для диагностики и дифференциальной диагностики.
Типичный «порхающий тремор» появляется только при выраженных стадиях комы и ослабевает на стадии глубокой комы (IV степень).
Лечение ПСЭ строится по ступенчатому принципу.
При латентной ПСЭ рекомендуют молочно-растительную диету и прием лактулезы в дозе, обеспечивающей регулярный (2 раза в сутки) стул мягкой консистенции.
При острой ПСЭ необходимо, по возможности, быстро и целенаправленно найти и устранить провоцирующие факторы (прием седативных препаратов и диуретиков, кровотечение из варикозных вен пищевода, инфекционные заболевания, запоры). В дальнейшем наиболее эффективным методом лечения на острой стадии ПСЭ является одна или несколько высоких клизм с лактулезой, а также дополнительное назначение лактулезы внутрь. В редких случаях при острой ПСЭ может обсуждаться вопрос о комбинированном применении лактулезы и антибиотиков (паромомицин, неомицин, метронидазол, ванкомицин)
Диуретические препараты и седативные средства следует отменить. Больным, находящимся в бессознательном состоянии, показано проведение инфузионной терапии растворами с высокой концентрацией глюкозы. Растворы белка, богатые аминокислотами с разветвленными цепочками, обычно для лечения не используются. Их применение в острой фазе ПСЭ представляется излишним. Когда больной приходит в сознание, возобновляется прием белка с пищей. Начинают с 20—30 г белка в сутки в несколько приемов. В дальнейшем содержание белка в пищевом рационе повышают каждые 5 дней на 10 г (под контролем возможного возникновения клинических проявлений ПСЭ), доводя его до 50 г/сут. Если больной, как это часто бывает, хорошо переносит большее количество белка, то лучше скорее разрешать ему прием большего количества белка, нежели ограничивать его потребление. Максимально можно рекомендовать до 60— 80 г белка в сутки. В случаях острой печеночной энцефалопатии при фуль- минантной печеночной недостаточности, нередко осложняющихся отеком головного мозга, необходимо применение специальных методов лечения вплоть до экстренной трансплантации печени (см. главу «Фуль-минантный гепатит»).
При лечении больных хронической ПСЭ можно пользоваться следующими установками. Выясняют то количество белка, которое хорошо переносится данным пациентом. Нужно стремиться к тому, чтобы потребление белка составляло 50 г/сут. Если белок животного происхождения плохо переносится больным, то его можно заменить растительными белками. Весь суточный рацион должен быть распределен на несколько небольших при-емов пищи.
Необходимо длительное применение лактулезы. Кристаллическая лак- тулеза имеет более приятный вкус и, по-видимому, лучше переносится больными. Доза должна быть подобрана таким образом, чтобы обеспечивался регулярный (2—3 раза в день) стул мягкой консистенции. Следует избегать назначения седативных препаратов и диуретиков. Большое внимание нужно уделять превентивному устранению факторов, провоцирующих ПСЭ. Повторное склерозирование варикозных вен пищевода может предупредить рецидивы кровотечения из варикозных вен и тем самым предотвратить повторные эпизоды ПСЭ.
При повторном ухудшении течения ПСЭ поступают так же, как и в случаях острой печеночной энцефалопатии. У этих больных нужно ставить вопрос о трансплантации печени.
Относительно новым методом лечения является применение бензоата натрия, который по эффективности не уступает лактулезе. Напротив, применение антагонистов бензодиазепина целесообразно лишь у тех больных, которые раньше (иногда несколько недель назад!), например, при эндоскопическом исследовании, получали бензодиазепин. Применение препаратов этой группы в остальных случаях пока остается на стадии эсперимен- тальных исследований.
АСЦИТ И ОСЛОЖНЕНИЯ АСЦИТА
ПАТОГЕНЕЗ
Понимание патофизиологии возникновения асцита при циррозе печени существенно облегчает проведение терапевтических мероприятий. Под этим углом зрения мы изложим механизмы образования асцита у больных циррозом печени.
Важную роль в развитии асцита при заболеваниях печени играют гемо- динамические и метаболические факторы, которые начинают действовать на фоне морфологической перестройки печени (рис. 77).
Еще в 40-х годах было отмечено, что у больных циррозом печени, несмотря на потребление даже большого количества поваренной соли, выделение натрия с мочой резко снижено. В моче некоторых больных с деком- пенсированным циррозом печени и асцитом в моче почти полностью отсутствует натрий. По современным представлениям увеличенная задержка натрия почками играет центральную роль в происхождении асцита, причем для объяснения этого феномена предложено несколько гипотез. Эти

Рис. 77. Патогенез портального асцита при циррозе печени (по СеШПНш и соавт., 1991)
гипотезы, рассмотренные во временнуй последовательности, позволяют в значительной мере понять развитие асцита при циррозах печени.
Результаты многочисленных исследований указывают на то, что печень сама является местом образования асцита. Уже в 1954 г. американские авторы смогли собрать асцитическую жидкость в целлофановые мешочки непосредственно с поверхности печени, тогда как с поверхности других органов этого сделать не удалось. Гепатологам старшего поколения хорошо знакома лапароскопическая картина «плачущей печени» с бесчисленными лимфатическими кистами и выделяющейся по каплям лимфой. Стенки синусоидов печени по сравнению со стенками капилляров имеют очень много отверстий. Наконец, развитие асцита весьма необычно при внепеченочной портальной гипертензии. Экспериментальная перевязка печеночных вен или надпеченочной V. сауа приводила к быстрому возникновению асцита, а при перевязке воротной вены асцит не развивался. Кроме того, уже в 50-е годы были получены успешные результаты лечения резистентного асцита с помощью наложения портокавального шунта. В эпоху имплантации Т1Р5 с целью лечения асцита об этом интересном факте часто забывают!
Можно сделать заключение, что центральную роль в патогенезе асцита играют гормональные и гемодинамические факторы. В настоящее время существуют 3 гипотезы, в которых предпринимаются попытки связать между собой множество отдельных факторов.
Традиционно развитие асцита при циррозе печени рассматривается как причинный фактор задержки натрия и воды почками (гипотеза «недостаточного наполнения») или, наоборот, нарушение функции почек в результате гепаторенального рефлекса выдвигается как причина асцита (гипотеза «переполнения»). Фактически многочисленные гемодинамические и гормональные изменения хорошо укладываются в первоначальную концепцию о сниженном наполнении сосудистой системы (гипотеза «недостаточности наполнения»). Правда, эти изменения наблюдаются, как правило, до возникновения асцита. В настоящее время исходят из того, что изменения, обнаруживаемые при портальном асците в клинических и экспериментальных исследованиях, лучше всего объясняются с помощью третьей гипотезы — гипотезы о периферической артериальной вазодилатации (гипотеза «вазодилатации»). Эта гипотеза считает сниженное наполнение сосудистого русла в органах брюшной полости первичным звеном в возникновении портального асцита. Однако в отличие от гипотезы «недостаточного напол-нения» снижение объема жидкости в интравазальном пространстве рас-сматривается не как абсолютное, а как относительное, связанное с неадек-ватной дилатацией артериальных сосудов, обусловленной, по-видимому, вазоактивными веществами, которые недостаточно инактивируются при нарушении метаболизма в печени. Когда снижается внутрисосудистое дав-ление, включаются компенсаторные механизмы, выражающиеся в повышении концентрации ренина, альдостерона, норадреналина и вазопресси- на, а также в увеличении сердечного выброса. Сужение сосудов почек, сопровождающееся задержкой натрия и воды, может, таким образом, рассматриваться как компенсаторный процесс.
Согласно гипотезе вазодилатации, при нарастающем ухудшении функции печени (декомпенсированный цирроз печени) усиливающаяся артериальная вазодилатация, несмотря на значительно увеличенную концентрацию гормонов и повышенную адренергическую активность, не может компенсировать имеющиеся нарушения. Кроме того, ухудшение функции печени ведет к снижению уровня альбуминов в плазме, а следовательно, и к уменьшению онкотического давления. Вместе с повышением гидростатического давления, обусловленным прогрессирующим циррозом печени, эти изменения приводят в конце концов к выходу жидкости, которая в тех случаях, когда резорбционная способность лимфатической системы оказывается исчерпанной («плачущая печень»), и создает картину асцита. В отличие от принятой раньше точки зрения, имеющийся при циррозе печени гиперальдостеронизм нужно, скорее, рассматривать как дополнительный феномен при периферической вазодилатации, появляющийся на далеко зашедших стадиях поражения печени.
Другим патофизиологически важным аспектом, который часто неправильно оценивается в клинике и, соответственно, недостаточно учитывается при проведении лечения, является гипонатриемия у больных на далеко зашедших стадиях цирроза печени. Последние исследования выявили признаки повышенной активности антидиуретического гормона (АДГ). Поскольку при сохраненной осмотической регуляции гипонатриемия способствует подавлению выработки АДГ, можно исходить из неосмотической стимуляции выработки АДГ, обусловленной (относительно) сниженным эффективным внутрисосудистым объемом. Объясняется ли эта неосмотическая стимуляция секреции АДГ при выраженной периферической вазодилатации нарушенной функцией осморецепторов печени, пока окончательно не установлено. Замедление метаболизма АДГ в печени представляется маловероятным.
При оценке роли патологически повышенной секреции АДГ в возникновении гипонатриемии у больных циррозом печени представляет интерес «естественный эксперимент»: у больных циррозом печени в сочетании с несахарным диабетом центрального генеза (отсутствие АДГ) гипонатриемии не отмечается.
Другим важным патофизиологическим аспектом, имеющим значение для адекватной терапии, является оптимальное удаление жидкости и натрия без уменьшения внутрисосудистого объема. Исследования, проведенные в начале 70-х годов, показали, что больной с асцитом и отеками без опасности недостаточности внутрисосудистого объема может терять не более 1 кг массы тела в день. Если, однако, у пациента есть только цирроз печени и асцит без периферических отеков, то реабсорбция асцитической жидкости лимитирует скорость ее потери. Она колеблется в достаточно широких границах (100—1000 мл/сут), составляя в среднем 300—500 мл в день.
2. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Большое скопление жидкости в брюшной полости можно обнаружить с помощью перкуссии, выявляющей типичное притупление в боковых отделах живота. Асцитическую жидкость объемом менее 2 л (особенно у больных с ожирением) определить клиническими методами не удается. В таких случаях можно обнаружить асцит с помощью ультразвукового исследования. Минимальное количество жидкости, которое выявляется указанным методом, составляет около 200 мл.
У больных с асцитом ультрасонография в ряде случаев позволяет установить заболевание, послужившее причиной его развития (цирроз печени, опухолевые изменения и др.). Однако уже здесь следует подчеркнуть, что дифференцировать специфические формы асцита с помощью непрямых методов исследования не удается.
Непосредственно после клинического обнаружения асцита целесообразно проведение диагностического парацентеза. С помощью тонкой иглы берут 50—250 мл асцитической жидкости, которую затем исследуют (рис. 78). Цель такого исследования заключается, с одной стороны, в том, чтобы своевременно выявить больных со спонтанным бактериальным перитонитом (см. ниже), который клинически часто протекает малозаметно, и назначить им лечение, а с другой — в том, чтобы дифференцировать асцит, возникающий при доброкачественных заболеваниях и злокачественных поражениях. Такая дифференциальная диагностика имеет значение в отношении не столько лечения, сколько прогноза.

Рис. 78. Выяснение причины асцита
В табл. 124 представлены важнейшие дифференциально-диагностичес- кие признаки злокачественного и портального асцита, а также их чувствительность и специфичность.
Для дифференциальной диагностики указанных форм асцита в клинической практике достаточно определения содержания фибронектина или холестерина в асцитической жидкости. Как правило, при подозрении на злокачественную природу асцита проводится дополнительное цитологическое исследование, которое, однако, из-за низкой чувствительности (около 60%) имеет небольшое диагностическое значение.
Как можно исключить спонтанный бактериальный перитонит ?
Как уже говорилось, у больного спонтанным бактериальным перитонитом могут полностью отсутствовать клинические симптомы. Однако у 10- 27% больных циррозом печени при поступлении в клинику выявляется это опасное для жизни осложнение. Его своевременная диагностика имеет чрезвычайно большое значение. Важную роль здесь играет исследование асцитической жидкости.
Как поступают на практике?
У больных с портальным асцитом количество нейтрофилов не превышает 250 в 1 мм3, а у 90% пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом этих клеток больше. Как правило, содержание гранулоцитов ока-* зывается выше 500 в 1 мм3.
Е.соН, содержащаяся в асцитической жидкости, способна образовывать лактат. В результате возрастает содержание лактата в асцитической жидкости и ее рН падает ниже 7,3.
В подобной ситуации целесообразно ориентироваться на результаты исследования культуры бактерий, полученной из асцитической жидкости.
Таблица 124
Дифференциальная диагностика при асците (по Л.ЗсЬоКтепсЬ: 1п(егш8(, 28, 1987, 448) Злокачественный асцит х ± 80 Портальный асцит х ± 80 Чувствитель-ность (%) Снецифичность
показатели Фибронектин
(мг/дл) 17,4 + 6.6 0,7 + 1,3 100 96 7,5 Холестерин
(мг/дл) 74 ±26 26 ± 17 90 95 48 Альбумин
(г/л) 21 ± 6 7 ± 6 90 87 15 Общий белок 39 ± 15 15 ± 10 84 84 30 ЛДГ (Е/л) 357 ± 329 61 ± 36 64 86 150 Число клеток (в 1 нм3) 2022 ± 1153 563 ± 406 60 90 1000 — Спонтанный бактериальный перитонит представляет собой монобактери- альную инфекцию, часто с небольшим числом бактерий. Для выявления возбудителя в высеянной культуре асцитическую жидкость необходимо брать точно так же, как и кровь для бактериологического анализа, т.е. непосредственно у постели больного. Материал, взятый таким образом для бактериологического исследования, во многих случаях позволяет получить положительный результат.
Высокая диагностическая ценность обнаружения полиморфноядерных гранулоцитов в асцитической жидкости (чувствительность 87%, специфичность 95%) обусловливает важную роль этого простого метода исследования в дифференциальной диагностике. В диагностике асцита туберкулезного происхождения исследование асцитической жидкости имеет существенно меньшее значение, чем в диагностике портального, злокачественного и инфицированного асцита. При туберкулезном асците кислотоустойчивые палочки очень редко обнаруживаются в мазке асцитической жидкости, а получить культуру микобактерий туберкулеза удается лишь в половине случаев. В указанной ситуации полезно определить концентрацию глюкозы в асцитической жидкости, которая оказывается заметно более низкой, чем в плазме. Наконец, специфическая (туберкулезная) природа асцита устанав-ливается в большом числе случаев лишь при лапароскопическом осмотре брюшины и гистологическом исследовании биоптатов.
ЛЕЧЕНИЕ И ОПАСНОСТИ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕЧЕНИЕМ
Больные циррозом печени с асцитом имеют меньшую продолжительность жизни по сравнению с пациентами без этого осложнения. Кроме того, лечение асцита, особенно если бесконтрольно применяются диуретики, таит в себе опасности для больных. Это означает, что лечение асцита должно строиться по ступенчатому принципу. При этом на каждой ступени эффективность лечения, а в равной мере и связанные с ним опасности, возрастают.
Это означает также, что на каждой ступени лечения необходимо запастись терпением, выждать некоторое время и только потом думать о переходе на новую, более агрессивную ступень терапии.
Принципом лечения может служить девиз: «Поспешай медленно». Он подразумевает, что во всех случаях нужно сначала попытаться обойтись минимальными дозами диуретиков, которые оказываются эффективными.
Цель терапии заключается в борьбе с положительным балансом натрия, медленном (и потому не сопровождающимся осложнениями) устранении асцита и, образно выражаясь, в «исправлении в почках того, что уже давно потеряно в печени» [Х.Конн (Н.Сопп)].
При применении ступенчатого принципа нужно различать базисную и диуретическую терапию. Основываясь на этих позициях, мы остановимся на лечении портального асцита. Вопросы лечения злокачественного, панк- реатогенного и туберкулезного асцита не рассматриваются.
А) БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ
Мероприятия, проводимые в рамках базисной терапии, включают в себя постельный режим, уменьшение потребления поваренной соли и ограничение приема жидкости (табл. 125).
В нем смысл ограничения натрия ?
У больных с асцитом обнаруживается положительный баланс натрия в организме, хотя концентрация натрия в сыворотке (как отражение «гипонатриемии разведения») у многих больных может быть заметно сниженной (120“-130 ммоль/л).
У многих пациентов с асцитом отмечается низкая экскреция натрия. У больных на далеко зашедших стадиях цирроза печени с асцитом натрий в моче почти полностью отсутствует!
Это очень хорошо отражает главную проблему, связанную с лечением асцита.
Чтобы замедлить или полностью остановить развитие асцита, чисто теоретически поступление натрия с пищей не должно превышать потерю натрия с мочой. Это означает, что у многих больных, потребляющих 10 мэкв натрия в день, уже достигается граница толерантности. В таких случаях ограничение потребления натрия 250 мг поваренной соли (это соответствует 11 мэкв в день) было бы единственно правильным решением еще и потому, что каждый грамм натрия, принятый «сверх нормы», задерживает, как известно, примерно 250—300 мл воды.
Понятно, однако, что теоретическое требование строгого ограничения натрия сталкивается с реальной жизнью. Даже компромисс, предполагающий ограничение поваренной соли до 3 г в день, тяжело переносится больными (в плане вкусовых качеств пищи), если вообще переносится. Практически мы назначаем диету со строгим ограничением натрия на начальном этапе лечения в клинике. Если диурез нормализуется (и, соответственно, достигается требуемый гомеостаз натрия), то мы после выписки рекомендуем больным продолжение диетотерапии с ограничением поваренной соли.
Практический врач должен знать содержание натрия в отдельных про-дуктах питания (табл. 126), а также помнить, что многие лекарственные пре-параты, особенно пенициллин, часто назначаемые антациды и человеческий альбумин, содержат значительное количество натрия. Не каждому известно, что шоколад и минеральная вода имеют натрий в высокой концентрации.
Таблица 125
Общие лечебные мероприятия у больных декомпенсированным
циррозом печени, имеющих асцит,
Постельный режим
Ограничение натрия (примерно 3 г в день)
Ограничение жидкости (750—1000 мл/сут) при гипонатриемии Заместительная терапия калием (60—80—100 мэкв хлорида калия в день) 360 ///. Цирроз печени Таблица 126 Продукты питания, богатые натрием Сыр Бри, камамбер, сыр с шампиньонами, плавленый сыр Продукты из зерна Крендели, соленая соломка, кукурузные хлопья Мясные продукты Окорок, сало, салями, консервированное мясо, соленая и малосольная сельдь, икра
Ограничение потребления жидкости. Больные с асцитом жалуются на уменьшение количества выделяемой мочи. С позиций патофизиологии уменьшение экскреции воды можно объяснить повышением выработки АДГ. Возникает уже описанная выше «гипонатриемия разведения» (натрия в сыворотке меньше 125 мэкв/л), которая ведет к появлению у некоторых больных неврологических симптомов, нередко смешиваемых с симптомами портосистемной энцефалопатии.
Принципиальную необходимость ограничения жидкости у больных с выраженным асцитом признают не все авторы.
Мы придерживаемся этой рекомендации в случае падения концентрации натрия ниже 130 мэкв/л (т.е. при признаках нарушения экскреции воды) и, естественно, при лечении тех больных, масса тела которых при ежедневном взвешивании увеличивается, несмотря на ограничение натрия в пище.
Какими должны быть практические действия?
Дисциплина, необходимая для употребления (не очень вкусной) пищи, содержащей мало поваренной соли, а также для уменьшения приема жидкости (да еще и не содержащей алкоголя!), многим больным дается нелегко.
В таких случаях важно найти разумный компромисс, который при сопоставлении необходимости ограничения поваренной соли и жидкости сделает более важным уменьшение содержания поваренной соли в пище.
Здесь следует указать на частую ошибку, которая допускается врачами при проведении базисной терапии у больных с асцитом: при обнаружении сниженного уровня натрия в сыворотке крови больному с целью восстановления нормальной концентрации натрия рекомендуют прием поваренной соли.
Можно с уверенностью предсказать результат: концентрация натрия в сыворотке возрастет очень мало, а асцит, напротив, увеличится очень зна-чительно. В указанной ситуации, связанной со снижением уровня натрия в сыворотке, следует рекомендовать ограничение потребления жидкости. Хлорид натрия не показан, поскольку общее содержания натрия в организме и так значительно повышено. Как уже говорилось, в таких случаях количество жидкости, принимаемой больными без лихорадки, ограничивается до 750—1000 мл в день.
Целесообразность назначения постельного режима основывается на том, что горизонтальное положение влияет на выработку ренина-ангиотензина и тонус симпатической нервной системы. Вертикальное положение ведет к
стимуляции симпатической нервной системы, уменьшению гломерулярной фильтрации и увеличению абсорбции натрия в канальцах.
Как контролировать эффективность базисной терапии?
Начальный эффект общих мероприятий можно адекватно оценить нередко только после 4-го дня лечения. Больного ежедневно взвешивают, измеряют его диурез. Примерно у 10—20% пациентов уже в результате общих мероприятий восстанавливается удовлетворительный спонтанный диурез. При таком способе лечения можно избежать нежелательных нарушений функции почек и электролитных сдвигов, свойственных терапии диуретиками.
Только если через 4 дня не удается достичь потери массы тела (не менее 1,2 кг), осторожно приступают к лечению диуретическими препаратами.
Б) ЛЕЧЕНИЕ ДИУРЕТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ
Терапия диуретиками также проводится по ступенчатому принципу (табл. 127). Ее можно начинать только тогда, когда нет тяжелых электролитных сдвигов и нарушений функции почек. Цель диуретической терапии портального асцита заключается в подавлении факторов, вызывающих задержку натрия, и повышении, таким образом, экскреции натрия и воды. Из множества диуретических препаратов в лечении больных с асцитом особенно хорошо зарекомендовали себя 2 группы диуретиков.
Фуросемид — одно из торговых названий препарата «лазикс» — или торасемид (Тога&етк!) — одно из торговых названий препарата «унат» (11па1) — тормозит всасывание натрия и хлоридов в восходящем колене
Таблица 127
Ступенчатая терапия асцита
Базисная терапия Постельный режим,
Ограничение жидкости при гипонатриемии Ограничение поваренной соли (3 г в день)
Возможна заместительная терапия препаратами калия (в дополнение к базисной терапии)
150 мг спиронолактона в сутки 300—400 мг спиронолактона в сутки
Дополнительно 40-80 мг фуросемида в сутки (или торасемид)
Дозы фуросемида повышаются (до 120 мг/сут) (торасемид)
Возможность применения альтернативных методов лечения (парацентез, Т1Р8, трансплантация печени)
Монотерапия фуросемидом (торасемидом) больным с циррозом печени и асцитом не показана из-за имеющихся у них патофизиологических изменений. Переход к следующей, более высокой ступени терапии целесообразен только тогда, когда потеря массы тела на фоне лечения составляет менее 1,5 кг за 4 дня петли Генле. Спиронолактон [торговые названия препаратов «озирол» (08уго1), «альдактон» (А1с1ас1оп)], являясь антагонистом эндогенного аль-достерона, угнетает всасывание натрия в собирательных трубочках.
Рациональный принцип диуретической терапии у больных циррозом печени с асцитом заключается в применении спиронолактона, который назначается в виде монотерапии или в комбинации с петлевыми диурети-ками, например, с фуросемидом или торасемидом. Последний имеет боль-ший период полураспада по сравнению с фуросемидом, что обусловливает более плавный и продолжительный диурез.
Необходимо хорошо знать механизм действия и побочные эффекты некоторых диуретических лекарственных средств, чтобы целенаправленно применять их в лечении больных декомпенсированным циррозом печени с асцитом.
В табл. 127 показано, что диуретическая терапия начинается с небольших доз спиронолактона. Спиронолактон сравнительно слабый диуретик, поэтому мы используем его на начальных этапах терапии. Целесообразность его назначения связана еще и с тем, что фармакокинетика спиронолактона в отличие от фармакокинетики петлевых диуретиков не изменяется при циррозе печени.
Доза спиронолактона, необходимая для получения диуретического эффекта, зависит от концентрации альдостерона в плазме. Это означает, что в отдельных случаях для достижения диуретического эффекта могут потребоваться дозы 300—400 мг/сут.
Мы считаем спиронолактон диуретиком первого выбора влечении больных с портальным асцитом. Решающее преимущество этого препарата зак-лючается не только в его постепенно развивающемся («мягком») диурети-ческом действии, но и в том, что антагонисты альдостерона благоприятно влияют на гипокалиемию, имеющуюся у большинства пациентов.
Относительный недостаток данного препарата связан с поздним воз-никновением диуретического эффекта (через 48-72 ч), а также с возмож-ностью очень выраженного снижения концентрации натрия в сыворотке, что иногда требует прекращения лечения или, по крайней мере, уменьше-ния дозы. Монотерапия фуросемидом (торасемидом) больным циррозом печени с асцитом не показана в связи с имеющимися у них патофизиоло-гическими изменениями (см. ниже).
Как часто монотерапия спиронолактоном оказывается эффективной у больных циррозом печени?
Сравнительно немногочисленные контролируемые клинические иссле-дования, посвященные оценке эффективности диуретиков, в том числе и спиронолактона, показывают, что монотерапия спиронолактоном вызывает удовлетворительный диурез в 50—90% случаев. При применении препарата в дозе 150—300 мг/сут хороший диурез был отмечен у 18 из 19 пациентов; при проведении монотерапии фуросемидом (в дозе 80—160 мг/сут) такой эффект был достигнут у 11 из 21 больного.
Как осуществляется контроль диуретической терапии и какие осложнения могут возникнуть в ходе ее проведения ?
Диуретики небезопасны! Уже в 60-е годы при анализе результатов диуретической терапии у 112 больных циррозом печени было отмечено, что в ходе лечения в трети случаев возникает азотемия, более чем у четверти пациентов наблюдаются признаки энцефалопатии, у 41% больных развивается гипонатриемия и у 38% — гипокалиемия!
Гепаторенальный синдром нередко возникает в результате слишком массивной диуретической терапии и неконтролируемого диуреза.
Чтобы избежать этого опасного для жизни осложнения, нужно дать соответствующее патофизиологическое обоснование понятию «контролируемый диурез».
Диуретики ведут в уменьшению объема плазмы. Этому соответствует потеря жидкости с мочой. Объем плазмы восполняется, поскольку жидкость переходит из интерстициальной ткани (отеки) и брюшной полости (асцит) в кровеносное русло. В результате ступенчатым образом все время устанавливается новое равновесие.
Однако слишком высокие дозы диуретиков могут легко привести к тому, что объем жидкости, теряемой с мочой, не будет восполняться в результате возврата жидкости из интерстициальной ткани и брюшной полости. Это приведет к последовательному снижению объема плазмы, в результате чего возникнут опасные нарушения функции почек как отражение дефицита объема плазмы.
С учетом этого обстоятельства уже приводившееся выше требование (см. раздел о патогенезе) о том, что больной с асцитом и отеками должен терять не более 1 кг массы тела в день (а больной с асцитом, но без отеков — не более 500 г), имеет большое практическое значение. Если пациент выделяет больший объем жидкости, а врач в ответ на снижение диуреза, не зная патофизиологических взаимосвязей, повышает дозы диуретических препаратов, то путь к развитию почечной недостаточности можно считать открытым!
Единственной оправданной мерой в такой ситуации является немедленная отмена всех диуретиков, приводящая к восполнению внутрисосудистого объема.
В) АСЦИТ, «РЕФРАКТЕРНЫЙ К ЛЕЧЕНИЮ»
Термины «рефрактерный к лечению асцит» или «резистентный к диуретикам асцит» применяются тогда, когда, несмотря на терапию, проводимую по всем правилам, масса тела не снижается или когда после первоначального хорошего диуретического эффекта дальнейшего уменьшения асцита не происходит.
Истинный резистентный к терапии асцит встречается редко, составляя лишь 5% всех случаев асцита! Значительно чаще бывает мнимая рефрак- терность к лечению. В подобных ситуациях необходимы целенаправленный поиск причин и их последующее устранение. Если причины устраняются, то можно предпринять повторную попытку назначения диуретиков. Если диуретическая терапия, проводимая как минимум в течение 4 нед, оказывается неэффективной и исключаются все причины, способные вызвать мнимую рефрактерность к лечению (табл. 128), можно говорить о действительно рефрактерном асците.
Таблица 128
Причины возникновения асцита, рефрактерного к лечению
Слишком большое поступление натрия (с пишей, лекарственными препаратами)
Отсутствие ограничения приема жидкости при гипонатриемии
Нарушение функции почек
Быть осторожным при применении индометацина, аминогликозидов, нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, метоклопрамида
Происхождение асцита не связано с заболеваниями печени (злокачественный асцит, воспалительный асцит)
При этом можно принципиально обсуждать применение парацентеза, имплантацию Т1Р8, трансплантацию печени.
В течение нескольких столетий парацентез оставался единственной воз-можностью лечения асцита у больных с циррозом печени. Попутно заме-тим, что Бетховен перенес множество таких манипуляций (с известной долей уверенности можно утверждать, что среди них был и эпизод, связанный с бактериальным перитонитом!). Однако после введения в клиническую практику современных эффективных диуретиков этот метод стали применять все реже и реже. Кроме того, серьезную опасность представляют возможные последствия данного вмешательства: почечная недостаточность, электролитные нарушения, печеночная энцефалопатия.
В настоящее время парацентез переживает эпоху возрождения. В пос-ледние 5 лет были опубликованы 3 контролируемых исследования его эф-фективности. В первом исследовании у 117 больных сравнивалась терапев-тическая эффективность парацентеза (в сочетании с внутривенным введением альбумина) с эффективностью обычной диуретической терапии. Удаляли 4—6 л асцитической жидкости в день, после чего внутривенно вливали 40 г альбумина. Больные контрольной группы получали ежедневно 40—240 мг фуросемида и 100—400 мг спиронолактона.
С помощью парацентеза асцит удалось ликвидировать у 96,5% больных, с помощью обычной диуретической терапии — лишь у 72,7%. Такие побочные явления, как гипонатриемия, нарушение функции почек и портосистемная энцефалопатия, наблюдались у больных, у которых проводили парацентез, существенно реже, чем у получавших диуретическую терапию. Второе контролируемое исследование подтвердило эти данные. Третье рандомизированное исследование, проведенное в Испании, касалось воп-роса о заместительном применении альбумина при парацентезе. Результаты этого исследования показывают (табл. 129), что введение альбумина имеет решающее значение для предупреждения гипонатриемии и осложнений со стороны почек. Другое исследование свидетельствует о том же. У 13 больных циррозом печени с напряженным асцитом удаляли 8 л асцити-ческой жидкости без заместительного восполнения объема. В этом иссле-довании также наблюдались изменения активности ренина, снижение кон-центрации натрия в сыворотке и нарушение функции почек. Недавно рассматривался вопрос о том, может ли применение доступных по цене плазмозамещающих растворов заменить заместительную терапию дорогостоящими
альбуминами. У 32 больных циррозом печени удаляли 8—9 л асцитической жидкости, 16 больным внутривенно вливали 20% раствор альбумина (из расчета 25 мл на 1 л удаленной асцитической жидкости), 15 пациентов получали синтетический плазмозамещающий 5% раствор гемакцела (Наетассе1) в дозе 125 мл на 1 л удаленной асцитической жидкости. В соответствии с периодом полураспада декстран 70 столь же эффективен, как и синтетический плазмозамещающий раствор типа гемакцела. Значение периода полураспада этих заместительных препаратов заключается в том, что снижение эффективного внутрисосудистого объема происходит после парацентеза, так что лекарственные препараты с коротким периодом полураспада, например, декстран 40 (период полураспада — 9 ч) в отличие от гемакцела (период полураспада 16 ч), декстрана 70 (24 ч) или альбумина (21 день) в указанной ситуации применяться не могут.
Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что парацентез с последующим вливанием плазмозамещающего раствора или человеческого альбумина представляет собой эффективный метод лечения асцита, рефрактерного к другой терапии.
Применение Т1Р8 при асците, рефрактерном к лечению
Опубликованы результаты первых исследований, свидетельствующие об эффективности имплантации Т1Р5 при асците, действительно резистентном к терапии. Наблюдения, проведенные у 20 пациентов в течение 7 мес, показали, что в 70% случаев удавалось достичь полного исчезновения асцита, в 30% случаев — его уменьшения. У всех этих больных прежде многократно проводился парацентез. Продолжение парацентеза у большинства пациентов было невозможным из-за нарушения электролитного баланса или из-за почечной недостаточности.
Однако последние исследования указывают на то, что имплантация Т1Р5, как бы хорошо она ни выполнялась опытным специалистом, может быть
Таблица 129
Эффективность парацентеза в лечении асцита*
(по Р.Стея и соавт.: Са$(гоеп(его1о8У, 1988, 94, 1493)
Заместительная терапия альбумппом*
да (п = 29) нет (п = 53) р Осложнения со стороны почек 0 6 ** 40 г альбумина внутривенно после каждого парацентеза
сопряжена со значительными побочными явлениями со стороны сердечнососудистой системы. Гипердинамические нарушения кровообращения у больных циррозом печени усиливаются за счет дополнительного шунтово- го объема. Некоторые авторы комбинируют имплантацию Т1Р5 с назначением бета-блокаторов.
Будущие исследования у большего числа пациентов покажут, удастся ли при имплантация Т1Р5 избежать побочных явлений, в частности, со стороны сердечно-сосудистой системы.
Трансплантация печени
Возникновение асцита служит серьезным осложнением у больных циррозом печени. В каждом отдельном случае необходимо решить, не является ли развитие этого осложнения показанием к трансплантации печени. В первую очередь это относится, конечно, к циррозу печени неалкогольной природы.
Г) ДЛИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
После того как удается ликвидировать асциг, встает вопрос о длительном лечении. Оно включает в себя диету с ограниченным содержанием натрия. Это означает, что количество поваренной соли при приготовлении пищи в домашних условиях не должно превышать 3 г. Важно обсудить с диетологом практические аспекты приготовления пищи.
При проведении длительной диетотерапии у больных декомпенсиро- ванным циррозом печени:
готовить пищу без добавления поваренной соли!
убрать соль со стола!
не пользоваться пекарским порошком!
не есть выпечку!
не употреблять более 250 мл молока в день!
~ соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, содержащих натрий (антациды)!
В большинстве случаев показано продолжение монотерапии или комбинированной терапии под контролем домашнего врача. Необходимо следить в первую очередь за содержанием электролитов (натрий, калий) и функцией почек (уровень мочевины и креатинина). Больной должен ежедневно самостоятельно взвешиваться и вести график массы тела.
У некоторых пациентов для контроля остаточных явлений асцита после выписки из клиники оказывается достаточной прерывистая терапия с выделением в конце недели дней, свободных от приема препаратов. Сохранение небольшого количества асцитической жидкости оправданно, поскольку у тех больных, у которых асцитическая жидкость удаляется не до «последней капли», функции почек нарушаются существенно реже, чем у пациентов, у которых добиваются полного устранения остаточных явлений асцита.
14.3.4. ОСЛОЖНЕНИЯ АСЦИТА
ГЕПАТОРЕНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ
Под гепаторенальным синдромом (ГРС) понимают массивную вазо- констрикцию сосудов коркового слоя почек, которая возникает у больных со сниженной функцией печени и сопровождается критическим уменьшением показателей клубочковой фильтрации. О клинических проявлениях ГРС говорят в тех случаях, когда при печеночной недостаточности (обычно ассоциирующейся со значительным асцитом, спленомегалией, варикозным расширением вен и желтухой) выработка мочи снижается менее чем до 100 мл/сут и быстро нарастает уровень креатинина и мочевины в сыворотке.
Патогенез этого осложнения остается не до конца ясным. Как уже упоминалось выше (см. главу «Патогенез»), у больных на далеко зашедших стадиях цирроза печени отмечаются системная вазодилатация и гипердинами- ческие изменения функции сердца. Как уже говорилось, в сильно упрощенном виде задержку натрия и воды можно рассматривать как компенсаторный механизм почек, позволяющий наполнить расширенные артерии. В этой фазе заболевания дилатация сосудов почек уже не является ведущим фактором, а заменяется усилением ишемии почек, которую можно распознать по сильной вазоконстрикции почек. Чем вызывается вазоконстрикция почек, остается недостаточно ясным (эндотоксины? фактор, активирующий тромбоциты? эндотелии-1? эндотелин-3?). Есть указания на то, что печень при ее сниженной функции сама вырабатывает стимулы, способствующие ухудшению функции почек. Почки больного с ГРС, пересаженные человеку со здоровой печенью, функционируют нормально. Обсуждается также снижение содержания простагландинов, оказывающих местное сосудорасширяющее действие. В пользу данной концепции свидетельствует известное наблюдение, согласно которому применение нестероидных противоревматических препаратов, тормозящих синтез простагландинов, может вызвать у больных с декомпенсированным циррозом печени развитие ГРС.
Как часто возникает это опасное осложнение и каковы признаки его возможного развития?
Этим вопросам было посвящено исследование, проведенное у 234 больных циррозом печени с асцитом. Вероятность возникновения ГРС через 1 год составляла 18%, через 5 лет — 39%. Было выявлено лишь небольшое число факторов, способных прогнозировать его возможное развитие:
а) низкая концентрация натрия в сыворотке (б) высокая активность ренина в плазме (> 3,5 нг/мл);
в) отсутствие гепатомегалии.
Это клиническое исследование подтвердило точку зрения на ГРС как на крайнее выражение недостаточного наполнения системы артериальных сосудов (следствие дилатации периферических артерий). Это полностью соответствует гипотезе о вазодилатации периферических артерий как причине асцита.
В табл. 130 представлены некоторые причины возникновения данного синдрома. В отдельных случаях общей причиной его развития может служить
уменьшение эффективного объема крови, иногда генез нарушений функции почек остается невыясненным («спонтанный ГРС»).
У больных с ГРС отмечается, как правило, характерная «картина» мочи, очень напоминающая таковую в случаях почечной недостаточности, развившейся как следствие гиповолемии. Диагноз ГРС ставится сначала на основании клинических данных (табл. 131) и подтверждается соответствующими исследованиями мочи.
В отличие от острой почечной недостаточности в мочевом осадке нет выраженных изменений и прежде всего не отмечается цилиндрурия.
В дифференциально-диагностическом и прогностическом отношении необходимо отграничивать ГРС от острой преренальной почечной недостаточности и преренальной азотемии. Для этого нужно провести небольшое число исследований (табл. 132).
Результаты лечения ГРС остаются по-прежнему неудовлетворительными.
Потенциальные возможности лечения заключаются в назначении ор- нитин-вазопрессина (одно из торговых названий препарата РОК 8), восполнении объема плазмы с помощью вливаний растворов альбумина. Назначение внутрь мизопростола, синтетического аналога простагландина и внутривенное введение простагландина Е2 не оправдали первоначально возлагавшихся на них надежд.
Применение вазоконстрикторного препарата орнитин-вазопрессина для лечения нарушений функции почек, которые сопровождаются выраженной констрикцией почечных сосудов, на первый взгляд непонятно. Правда, в этой специфической ситуации ключевую роль в развитии почечной
Таблица 130
Причины возникновения гепаторенального синдрома
«Спонтанный»
Тяжелая прогрессирующая желтуха
Повторные пункции при выраженном асците без заместительной терапии альбумином ~ Неадекватное (форсированное) применение диуретиков
Таблица 131
Диагностика гепаторенального синдрома
ИППДТГ||>Г лгтпгнг
Отношение осмолярности мочи и плазмы
Отношение уровня мочевины в моче и плазме
Экскреция натрия
Уровень натрия в сыворотке
Повышение уровня креатинина в сыворотке
Мочевой осадок нехарактерный
Отсутствие протеинурии, цилиндрурии
Клинически: печеночная энцефалопатия (75%), массивный асцит, тяжелая желтуха Таблица 132
Показатели исследования мочи при подозрении на гепаторенальный синдром Острая почечная недостаточность Преренальная азо-темия Гепаторенальный синдром Относительная
плотность 1010 > 1016 > 1010 Осм. мочи/осм. плазмы 1,0 > 1,8 > 1,0 М. мочи/М. плазмы* 20 > 20 Концентрация натрия в моче (ммоль/л) > 40 недостаточности играет вазодилатация периферических артерий, которая больше всего выражена во внутренних органах. Следовательно, нужно применять препарат, который оказывает основное влияние на сосуды внутренних органов. Этим препаратом как раз и является орнитин-вазопрессин.
Таким образом, благоприятного воздействия на функции почек можно добиться как прямым, так и непрямым путем.
У 11 больных декомпенсированным циррозом печени применялись внутривенные вливания орнипрессина (орнитин-вазопрессина) в течение 4 ч со скоростью 6 МЕ/ч. Гипердинамические нарушения кровообращения почти полностью исчезали, ренальный кровоток возрастал на 44%. Концентрация адреналина и ренина в сыворотке падала.
Эти исследования, проведенные, правда, у небольшого числа пациентов, показали, что при вливаниях орнипрессина больным с ГРС значительно повышенная симпатическая активность с отрицательным влиянием на сосуды почек начинает снижаться. В результате кровь перемещается в сосуды областей, расположенных вне внутренних органов. Клинически на фоне вливаний орнипрессина повышается среднее артериальное давление.
Применение антагонистов фактора, активирующего тромбоциты, находится на стадии экспериментальных исследований.
Прогноз уже развившегося ГРС очень серьезен Летальность превышает 95%. Продолжительность жизни пациентов невелика. В тех случаях, когда не исключается трансплантация печени, сохраняющая жизнь, на соответствующие подготовительные мероприятия остается очень мало времени (по сравнению, например, с пациентами с фульминантной печеночной недостаточностью).
СПОНТАННЫЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПЕРИТОНИТ
На далеко зашедших стадиях цирроза печени часто встречается не только спонтанный бактериальный перитонит (СБП), но и другие инфекционные осложнения. Общая частота инфекционных заболеваний у таких пациентов составила, поданным исследований в Южной Америке, 47%. Основное место среди инфекционных осложнений занимал СБП (31%), далее следовали инфекции мочевых путей (25%) и пневмония (21%). В 72% случаев этиологическим фактором оказывались грамотрицательные бактерии.
Результаты этого исследования вновь подтвердили положение о сниженных защитных способностях у больных на далеко зашедших стадиях цирроза печени и их большой подверженности инфекционным осложнениям.
СБП является частым и в то же время тяжелым осложнением у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Его частота у больных с асцитом составляет около 15%.
Диагностика СБП в классических случаях оказывается несложной. У больных внезапно появляются признаки острого бактериального перитонита, у 30—76% наблюдается лихорадка, у 63—72% — боли в животе, у 46— 71% больных — симптомы печеночной энцефалопатии.
Иногда диагностику затрудняет отсутствие абдоминальных симптомов (у 7—33% пациентов с СБП). Это означает, что у каждого больного циррозом печени, поступающего в клинику с асцитом, необходимо проводить диагностический парацентез, помогающий поставить правильный диагноз. У большинства пациентов выявляются монобактериальные инфекции. Более чем у 60% больных бактериальным перитонитом в асцитической жидкости обнаруживаются кишечные грамотрицательные бактерии (более чем в половине случаев выявляется кишечная палочка). Среди 197 больных СБП бактериологическое исследование выявило грамотрицательные бактерии в 76% случаев (Е.соИ — 77%, К.1еЬз1е11а рпеитотае — 55%, Аеготопаз Ьус1- горЬПа — 27%), грамположительные бактерии — у 21% больных (51арЬу- 1ососси§ аигеи$ — 17%, бактерии рода стрептококков, чаще — 51гер1ососсиз рпеитотае — 13%), анаэробные бактерии (3% случаев).
Лечение СБП должно начинаться очень быстро, поскольку при отсутствии терапии большинство пациентов умирает.
При повышении числа лейкоцитов в асцитической жидкости более 500 в 1 мм и увеличении содержания полиморфноядерных гранулоцитов свыше 50% мы проводим лечение более 5 дней, даже если клинические симптомы заболевания отсутствуют. Не стоит в указанной ситуации дожидаться результатов исследования культуры бактерий асцитической жидкости, поскольку они бывают готовы, как правило, лишь через 24—72 ч. Проведены проспективные исследования применения ряда антибиотиков. Мы избегаем назначения аминогликозидов (из-за возможных нарушений функции почек) и предпочитаем сначала проводить лечение цефалоспорином 3-го поколения, например, цефтриаксоном — одно из торговых названий препарата «роцефин» (ЯосерЫп). Комбинация амоксициллина и клавулано- вой кислоты — одно из торговых названий препарата «аугментан» (Аи§теп1ап) или лечение цефотаксимом — одно из торговых названий препарата «клафоран», возможно, в комбинации с метронидазолом, дает хорошие результаты в 80% случаев при незначительно выраженных побочных эффектах. Контролируемое исследование показало, что лечение цефотаксимом в дозе 2 г 3 раза в день в течение 5 дней было столь же эффективным, как и его применение в течение 10 дней. Эффект лечения можно сравнительно легко подтвердить уже через 2 дня терапии с помощью определения числа нейтрофилов в асцитической жидкости. При уменьшении содержания нейтрофилов ниже 250 в 1 мм3 лечение можно прекратить.
Если не удается высеять микроорганизмы и, следовательно, приходится проводить лечение «вслепую», нужно одновременно назначать внутрь норфлоксацин и лактулезу для предотвращения проникновения бактерий из кишечника.
Прогноз н оценка степени рнска
Больные, которые перенесли острый эпизод СБП, имеют высокий риск повторного возникновения данного заболевания.
В табл. 133 показано, что больные с содержанием белка в асцитической жидкости и концентрацией билирубина в плазме выше 4 мг/дл имеют высокий риск по рецидиву СБП. Они подлежат тщательному наблюдению. У 69% таких больных в течение года повторно развивается СБП.
Возникает вопрос, может ли профилактика с помощью антибиотиков снизить высокую (38%) летальность в течение 1-го года.
В настоящее время опубликованы данные первого двойного слепого исследования, в котором сравнивались результаты применения норфлок- сацина в дозе 400 мг/сут (23 больных) и плацебо (25 пациентов). Больные наблюдались в среднем в течение 7 мес. За время наблюдения СБП развился повторно у 19% больных, получавших антибиотик, и у 77% пациентов, получавших плацебо. У 1 пациента был отмечен побочный эффект антибио- тикотерапии, выражавшийся в грибковом поражении верхних отделов же-лудочно-кишечного тракта. Выживаемость больных в обеих группах не различалась. Авторы сделали вывод, что длительное применение норфлок- сацина с целью профилактики СБП, вызываемого грам отрицательны ми микроорганизмами, оправданно, хотя и не приводит к снижению летальности. Продолжает обсуждаться вопрос о том, целесообразно ли применение в указанных случаях и других антибиотиков, подавляющих патогенную кишечную флору (например, неомицина). В настоящее время получены первые положительные результаты. Длительная терапия показана в первую очередь больным, которым предстоит трансплантация печени.
Таблица 133
Частота развития рецидива спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени (по Ь.Тко н соавт.: Нера(о1о§у, 1988)
Группа риска Частота рецидива Показатели
выживаемости
Уровень белка в асцитической
жидкости
Уровень билиру- > 4 мг/дл 69% (1 год)
бина в плазме В заключение следует еше раз подчеркнуть, что СБП является сравнительно частым осложнением у больных с портальным асцитом и представляет опасность для жизни пациентов. Типичные симптомы бактериального перитонита при этом могут отсутствовать. Наиболее вероятно развитие данного осложнения у больных алкогольным циррозом, а также у пациентов с фульминантным течением острого гепатита. Необычным следует считать возникновение СБП при асците у больных первичным билиарным циррозом печени. Причина таких различий остается неизвестной.
Наиболее частыми возбудителями СБП служат грамотрицательные энтерококки, стрептококки и пневмококки. Напротив, анаэробные микроорганизмы выступают в роли этиологического фактора СБП значительно реже.
Своевременная терапия цефалоспорином спасает жизнь больному, если начинается сразу, т.е. до получения результатов исследования культуры бактерий, высеянной из асцитической жидкости.
14 3 5 ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ
В настоящее время клиническая и ультразвуковая диагностика асцита не представляет значительных трудностей. Однако обнаружение асцита предполагает одновременно и установление его этиологии. Большую помощь в этом может оказать диагностическая пункция. В асцитической жидкости следует определять холестерин. Повышенное содержание холестерина (выше 48 мг/дл) и фибронектина (выше 7,5 мг/дл) делает вероятным диагноз злокачественного асцита. Повышенное содержание клеток (более 250 гранулоцитов в 1 мм3) дает основание думать о СПБ вне зависимости от того, имеются клинические симптомы (боли в животе, лихорадка, болезненность при пальпации живота) или нет.
Лечение портального асцита при циррозе печени осуществляется по ступенчатому принципу и основывается в первую очередь на ограничении количества натрия — уменьшении потребления поваренной соли до 3 г вдень. Если одновременно отмечается гипонатриемия (уровень натрия ниже 130 ммоль/л), то дополнительно рекомендуется ограничение приема жидкости до 750—1000 мл вдень. Назначение поваренной соли больным циррозом печени с гипонатриемией разведения следует признать ошибочным. Правильным решением в такой ситуации нужно считать ограничение жидкости. Диуретическая терапия небезопасна. Ее конечной целью должен быть «кон-троль» асцита, т.е. медленное уменьшение количества асцитической жидкости без побочных эффектов. Если у больного одновременно обнаруживаются асцит и отеки, то масса тела больного может ежедневно снижаться на фоне диуретической терапии приблизительно — 1 кг. Если у больного имеется только асцит, то количество ежедневно теряемой асцитической жидкости должно быть значительно меньше (400—500 мл в сутки).
Избыточное выделение жидкости на фоне терапии диуретиками несет с собой серьезную опасность уменьшения интравазального объема, последствием которого может быть почечная недостаточность, нередко с летальным исходом!
Избыточное выделение мочи при применении диуретиков требует немедленного снижения дозы диуретических препаратов, в ряде случаев временного прерывания терапии. Если на фоне диуретической терапии повышается концентрация креатинина, то необходимо сразу отменить все диуретические препараты. Частой ошибкой в создавшейся ситуации является то, что при уменьшении диуреза поступают противоположным образом, т.е. увеличивают дозу диуретиков. Подобная тактика неизбежно ведет к возникновению почечной недостаточности!
При проведении диуретической терапии средством выбора по-прежнему остается спиронолактон. Петлевые диуретики типа фуросемида можно дополнительно назначать в небольших дозах.
При проведении базисной терапии у больных с асцитом со ступенчатым назначением диуретических препаратов удается достичь положительных результатов более чем в 90% случаев.
Очень небольшая часть больных не отвечают на диуретическую терапию, проводимую по всем правилам в течение 4 нед. В таких случаях говорят о «рефрактерном к лечению» асците.
При лечении асцита, рефрактерного к терапии, делают повторные пункции брюшной полости с эвакуацией асцитической жидкости. Одновременно применяют гемакцел или декстран 70. В настоящее время используется имплантация Т1Р5, дающая хороший эффект более чем в половине случаев. Побочные явления (особенно со стороны сердечно-сосудистой системы) делают окончательную оценку отдаленных результатов применения этого метода преждевременной. В отдельных случаях асцита, рефрактерного к лечению, может быть поставлен вопрос о трансплантации печени.
В настоящее время реинфузию асцитической жидкости и перитонеально-венозное шунтирование не применяют, и не в последнюю очередь из-за высокой частоты осложнений.
Опасности асцита связаны, помимо всего прочего, с развитием СБП, который лишь в 70% случаев сопровождается болями в животе, лихорадкой и болезненностью при пальпации живота. У 30% пациентов СБП не проявляется никакими клиническими симптомами и распознается только с помощью пункции асцита. Спасти жизнь больному в указанной ситуации может немедленное назначение цефалоспорина.
Другим осложнением асцита служит гепаторенальный синдром (ГРС). Он диагностируется на основании характерной клинической картины (далеко зашедшая стадия цирроза печени) и подтверждается соответствующими исследованиями мочи (см. табл. 131 и 132). Летальность остается очень высокой (выше 95%). Целесообразность применения в лечении орнитин- вазопрессина (одно из торговых названий препарата — РОК 8) требует дальнейших исследований. У небольшого числа пациентов с ГРС может обсуж-даться вопрос о (неотложной) трансплантации печени.



Источник: zakon.today


Добавить комментарий