Препараты удхк

Препараты удхк

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

FXR — фарнезоидный Х-рецептор

IFN — интерферон

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ЖК — желчная кислота

ИЛ — интерлейкин

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

ПБЦ — первичный билиарный цирроз

ПСХ — первичный склерозирующий холангит

РКИ — рандомизированное контролируемое исследование

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

ФНО — фактор некроза опухоли

ХС — холестерин

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) на протяжении многих лет привлекают к себе внимание клиницистов. Это обусловлено многими причинами, основные среди них, на наш взгляд, заключаются в том, что, во-первых, УДХК является одним из звеньев энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ЖК) в организме, во-вторых, палитра эффектов УДХК красочна и многообразна и, наконец, в-третьих, ее препараты окружены «интригами» — непрекращающимися спорами об их положительных и отрицательных эффектах.

Последние пять—семь лет ознаменовались неким бумом на так называемые гепатопротекторы, к которым многие причисляют и УДХК. Сам термин не сходит с уст выступающих на различных конференциях, множество публикаций об этом заполонило медицинские (и не только) интернет-сайты. Только ленивый участковый терапевт не назначает эти препараты практически всем пациентам «для защиты печени». Сами пациенты готовы платить деньги за «протектор», не вполне понимая, зачем он им нужен и нужен ли вообще. Возможно, именно поэтому врачебное сообщество усилило внимание к этим препаратам, стали весьма критично относиться к показаниям, вопросам эффективности и безопасности данной терапии.

В 2012 г. египетский автор M. Kotb разместила в International Journal of Molecular Sciences обзорный анализ биохимических и клинических эффектов УДХК. Основная часть публикации посвящена тому, что УДХК обладает «непредвиденной» токсичностью (что, по-видимому, не приняли во внимание авторы многочисленных исследований) которая способна вызвать в частности, гепатит, зуд, холангит, асцит, синдром исчезновения желчных путей, печеночно-клеточную недостаточность, смерть, тяжелую водянистую диарею, пневмонию, дизурию, иммунодепрессию, мутагенные эффекты, синдром отмены (при резком прекращении применения препарата) и, кроме того оказывалось канцерогенное действие [1]. Если принять во внимание все отрицательные эффекты, приведенные автором этого обзора, то прогноз жизни большинства пациентов, принимающих УДХК по показаниям, должен быть весьма печальным. Безусловно, нет препаратов без нежелательных эффектов и нужно очень внимательно подходить к вопросу не только эффективности, но и безопасности проводимого лечения. В своей работе мы не ставим целью критический разбор молекулярных механизмов побочных эффектов, представленных в публикации уважаемой M. Kotb. Можно согласиться с утверждением автора, что термин «гепатопротекция» неконкретен и необъективен и в XXI веке ему на смену должно прийти понятие о таргетной, т. е. направленной на конкретную мишень, терапии. Также совершенно очевидно, что необходимо продолжать клинические исследования для более детального изучения свойств УДХК. В настоящем обзоре мы лишь прикоснемся к проблеме терапевтических возможностей этой ЖК.

УДХК (3α, 7β-дигидрокси-5β-холан-24-оевая кислота) — это гидрофильная третичная ЖК, которая, как и другие ЖК, относится к стероидам и способна эмульгировать жиры кишечного содержимого (рис. 1). В организме человека она синтезируется в весьма незначительных количествах (менее 3—5% пула ЖК, по данным разных авторов). Считается, что основное место ее синтеза в организме тонкая кишка, в которой УДХК образуется из 7-кето-литохолевой кислоты путем 7b-эпимеризации при участии нормальной кишечной микрофлоры [2, 3].

Рис. 1. Структура урсодезоксихолевой кислоты.

Интересна история открытия УДХК. Изначальное ее добывали из медвежьей желчи, что закреплено в латинском названии кислоты — Ursodeoxycholic acid (ursus переводится как «медведь»). Известно, что еще врачи Древнего Китая использовали сухую медвежью желчь для лечения не только заболеваний печени и желчного пузыря, но и расстройств зрения. Основным компонентом этой желчи была, конечно, УДХК, концентрация которой особенно высока в период зимней спячки медведей [4]. Терапевтический эффект медвежьей желчи оставался загадкой до начала XX века.

Годом открытия УДХК можно считать 1902, когда шведский биохимик Олаф Хаммарстен (О. Hammarsten) выделил это вещество из желчи медведя и дал его молекуле название «урсохолеиновая кислота». Однако имеются данные [5], что в своих трудах О. Хаммарстен на самом деле описал не урсодезоксихолевую, а хенодезоксихолевую кислоту (3α, 7α-диокси-5β-холановая кислота). Современное название молекуле УДХК подарил японский исследователь Shoda. Он получил кислоту в кристаллическом виде, а ее точная химическая структура была определена другим японским химиком — Т. Iwasaki в 1936 г. (цит. по [6]). В 1954 г. японский ученый T. Kanazawa и соавт. впервые синтезировали УДХК и описали метод ее синтеза [7]. Официальное применение этой кислоты в медицине началось во второй половине XX века, когда в 1957 г. компания Tokyo Tanabe (Япония) впервые синтезировала УДХК высокой очистки и зарегистрировала ее под торговым названием «Urso» [6].

1972 г. ознаменовался внедрением УДХК в практику: Hofmann с коллегами доказал эффективность применения УДХК при калькулезном холецистите для растворения рентгенонегативных камней небольшого диаметра в случаях, когда проведение холецистэктомии было невозможно [8]. Опубликованные в 1985 г. результаты пилотного исследования Leuschner и соавт. впервые показали позитивное воздействие УДХК на биохимические показатели при хроническом гепатите [9], именно оно способствовало старту большого числа клинических испытаний УДХК, проведение которых продолжается и в наши дни [3].

Об эффективности применения УДХК при холестатических заболеваниях печени, таких как первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — основное показание для назначения УДХК, впервые заявили M. Fisher и M. Paradine [10] в 1986 г. Эффективность и безопасность длительного курса терапии УДХК у пациентов с ПБЦ была продемонстрирована в работе Poupon и соавт. [11], опубликованной в 1987 г. И на этом история УДХК не заканчивается. В 2002 г. появляется публикация K. Tsubakio и соавт. о положительном влиянии УДХК при лечении аутоиммунного панкреатита, а в 2005 г. — статья K. Tarao и соавт. о возможности применения УДХК для профилактики гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при циррозе печени вирусной (HCV) этиологии [12, 13].

Говоря о фармакокинетических особенностях УДХК, нужно отметить, что как соединение она более гидрофильна в сравнении с основными Ж.К. Единственным возможным путем введения УДХК в организм человека является пероральный. Растворимость УДХК напрямую зависит от pH среды: оптимальное ее значение равно 8. При pH менее 7,8 растворимость УДХК резко снижается, угнетается образование метаболитов с таурином и глицином, замедляется всасывание препарата [14]. Абсорбция УДХК происходит путем пассивной диффузии в проксимальной части тонкой кишки и активной в дистальной части подвздошной кишки. Интересно, что у пациентов с резекцией подвздошной кишки обнаруживали в отделяемом илеостом более 50% введенной дозы этой ЖК [15].

Переносчиком УДХК в кровотоке человека служит альбумин. В исследовании S. Ceryak и соавт. показано, что кроме альбумина УДХК может связываться с липопротеидами высокой, низкой и очень низкой плотности (около 28, 16 и 11% соответственно) [16]. Метаболизм УДХК, наблюдаемый при первом прохождении через печень, достигает 50%. ЖК захватывается гепатоцитами и конъюгируется с таурином или глицином (соотношение между этими конъюгатами составляет 1 к 3). Эти соединения с помощью специфических переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump) активно экспортируются в желчные протоки, накапливаются в желчном пузыре, выделяются в кишечник и снова реабсорбируются в систему воротной вены посредством специфических для ЖК натрийзависимых транспортных белков [17].

Основным органом экскреции препарата УДХК из организма человека служит кишка. Как уже отмечалось выше, в просвете кишечника УДХК может окисляться или восстанавливаться до 7-кетолитохолевой или литохолевой кислоты. Продолжительный период полувыведения УДХК из организма (который, по данным разных авторов, варьирует от 3 до 5 сут и более) объясняют наличием энтерогепатической циркуляции [18, 19]. Выделение УДХК почками с мочой весьма незначительно, но оно приобретает большее значение у пациентов с холестазом, когда концентрация УДХК в плазме увеличивается [20, 21].

Механизмы действия УДХК многообразны. Наблюдаемые у пациентов в процессе лечения эффекты этого препарата также различны. Накопленные данные позволяют выделить из них следующие:

1) холеретический: достигается, во-первых, вытеснением пула токсичных гидрофобных ЖК за счет конкурентного захвата в подвздошной кишке; б) стимуляцией экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са2+-зависимой α-протеинкиназы, что ведет к уменьшению концентрации гидрофобных ЖК; в) индукцией бикарбонатного холереза, приводящей к усилению выведения гидрофобных ЖК в кишечник;

2) антиапоптотический: обеспечивается снижением концентрации ионизированного кальция в клетках, что предотвращает выход цитохрома С из митохондрий и блокирует активацию каспаз;

3) цитопротективный: встраивает УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны и приводит к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам;

4) иммуномодулирующий: проявляется в снижении экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, а также в подавлении продукции Тh1- и Th2-цитокинов (фактор некроза опухоли,γ-интерферон, интерлейкины 1, 2, 4 и 6) и синтеза иммуноглобулинов;

5) гипохолестеринемический: заключается в уменьшении всасывания холестерина (ХС) в кишечнике, снижении его синтеза в печени и экскреции в желчь;

6) литолитический: выражается в понижении литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами ХС, предупреждении образования и растворении холестериновых камней [22—25].

В настоящее время активно изучаются и обсуждаются выявленные антиоксидативный, противоопухолевый и другие механизмы действия УДХК, установлено также еe взаимодействие с глюкокортикоидным рецептором. Такое количество эффектов определяет разнообразие нозологических форм, при которых данное вещество может успешно использоваться.

В настоящее время применение УДХК при желчнокаменной болезни вследствие низкой эффективности и высокой частоты рецидивов (30—50% в течение 5 лет) имеет ограниченное значение. Пероральная литолитическая терапия возможна при следующих условиях: невыраженной клинической симптоматике, сохраненной двигательной функции пузыря, небольшом размере конкрементов, которые должны быть рентгенонегативными (плотностью менее 100 HU) и насыщенными ХС [26]. Работы по изучению эффективности УДХК при холелитиазе продолжаются и в настоящее время. Однако их результаты не опровергают данные метаанализа, опубликованные в 1993 г., согласно которым эффективность УДХК при калькулезном холецистите составила 38% [27].

Влияние УДХК на течение ПБЦ оценивалось во многих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в большинстве из которых доза препарата составляла 13—15 мг/кг/сут. Результаты этих исследований выявили не только положительное влияние УДХК на биохимические показатели (билирубин, трансаминазы, щелочную фосфатазу), но и замедление прогрессирования болезни и улучшение качества жизни больных (связанное прежде всего с уменьшением выраженности основной жалобы — кожный зуд). Терапия в большинстве случаев начиналась непосредственно после установления диагноза. В более ранних исследованиях выявлено, что длительная терапия УДХК может замедлять прогрессирование цирроза ранних стадий, улучшает выживаемость и снижает потребность в трансплантации печени [28, 29]. Авторы систематического Кокрейновского обзора, включавшего анализ 16 рандомизированных клинических испытаний УДХК в сравнении с плацебо или отсутствием вмешательства у пациентов с ПБЦ, пришли к выводам, можно сказать, противоположным тем, что были сделаны по результатам предыдущих метаанализов. Никакого статистически значимого влияния УДХК на смертность и потребность в трансплантации, а также на морфологическое строение печени и выраженность кожного зуда обнаружено не было, а действие УДХК было сведено только к улучшению показателей некоторых неспецифических биохимических маркеров — билирубина, щелочной фосфатазы, трансаминаз [30]. В настоящее время установлено, что эффективность терапии УДХК зависит от клинического фенотипа ПБЦ [31, 32]:

I. Женщины среднего возраста: клиническая симптоматика скудная или отсутствует; хороший ответ на УДХК; благоприятный прогноз.

II. Пациенты любого возраста: слабый ответ на УДХК; медленное, но неуклонное прогрессирование до цирроза.

III. Дебют в среднем возрасте: неяркая клинико-биохимическая симптоматика; декомпенсация на 7—8-м десятилетии жизни.

IV. Пациентки старческого возраста: прогрессирование до цирроза, который остается компенсированным.

V. Молодые женщины: быстропрогрессирующая дуктопения; абсолютная резистентность к УДХК.

Еще одно холестатическое заболевание, при котором предполагается эффективность УДХК терапии, — первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Прием УДХК в средних (13—15 мг/кг) и высоких (25—30 мг/кг) дневных дозах приводил к улучшению биохимических и гистологических параметров в пилотных исследованиях [33—35]. В настоящее время отношение к этому препарату при лечении ПСХ неоднозначно. В исследовании K. Lindor и соавт. терапия УДХК в стандартной дозе (13—15 мг/кг) оказалась неэффективной. Увеличение дозы в 2 раза (до 30 мг/кг в день) не повлияло на течение заболевания, а лишь привело к росту числа осложнений, и это повлекло за собой досрочное прекращение клинического испытания по причинам, основными из которых стали: увеличение смертности и потребности в трансплантации печени, варикозное изменение вен пищевода, что увеличивало риск кровотечений (p=0,01 в сравнении с плацебо). У всех пациентов с ПСХ был достигнут контроль над уровнем печеночных трансаминаз, но стало очевидно, что нормализация аланин- и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ) в процессе терапии УДХК совсем не означает клинического улучшения или благоприятного изменения прогноза [36].

Схожие результаты получены и во многих других исследованиях влияния УДХК на течение и прогноз при ПСХ, но были и те, где выводы авторов в отношении эффективности этого препарата разнились. В метаанализе 8 РКИ (n=465), проведенном J. Shi и соавт., они приходят к заключению, что УДХК нормализует уровень биохимических маркеров, статистически значимо улучшает гистологическую картину печени, но не оказывает при этом серьезного влияния на выраженность кожного зуда и общей слабости и, что более важно, на показатели смертности и потребности в трансплантации печени [37].

В систематическом обзоре с метаанализом, проведенном Кокрейновским сообществом, изучены 8 РКИ эффективности УДХК (n=592) средней продолжительностью около 3 лет (от 3 мес до 6 лет). Результатом этой работы явились констатация убедительных доказательств отсутствия пользы или вреда назначения УДХК пациентам с ПСХ и необходимость в проведении высококачественных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований высоких (более 20 мг/кг) доз УДХК [38].

Количество исследований, посвященных вопросам эффективности и безопасности УДХК у пациентов с алкогольной болезнью печени, невелико в сравнении с испытаниями по указанным вопросам у пациентов с желчнокаменной болезнью, ПБЦ и ПСХ.

Положительное влияние УДХК на биохимические показатели отмечено у пациентов с циррозом алкогольного генеза, причем такая активность была зафиксирована как для монотерапии препаратом, так и для его комбинации с силимарином [39, 40]. Недостатком многих работ по этой проблеме является отсутствие морфологического исследования печени. В публикациях последних лет было показано, что у пациентов с алкогольным циррозом на фоне полного отказа от употребления алкоголя и приема УДХК выявлено достоверно более выраженное снижение показателей холестаза и цитолиза, а также значимое уменьшение плотности печени по данным ультразвуковой эластографии [41].

Имеются также публикации о положительном влиянии УДХК при лечении пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, которые получали препарат ЖК в дополнение к интерферонотерапии. Результаты тех биохимических печеночных проб могли бы увеличить приверженность к этой терапии как врачей, так и пациентов [42]. Однако данные достаточно большого количества исследований по этой нозологии в целом не свидетельствуют в пользу замедления прогрессирования заболевания [43, 44]. В работе K. Tarao и соавт. показано, что среди наблюдавшихся в течение 5 лет независимо от уровня АЛТ 102 пациентов с циррозом печени вирусной (HCV) этиологии класса, А по шкале Чайлд—Пью ГЦК развилась в 17,9% случаев (56 пациентов, которые получали УДХК) и 39,1% случаев (46 пациентов, которых не лечили препаратами ЖК), p=0,025 [13]. Безусловно, одного этого исследования слишком мало, чтобы говорить о профилактической роли УДХК в отношении ГЦК.

Известна также негативная роль первичных и вторичных ЖК в составе дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. ЖК повреждают клетки эпителия, способствуют снижению количества фосфолипидов желудочной слизи и потере ее гидрофобности. Морфологически доказано, что желчный рефлюкс ассоциирован с формированием пищевода Баррета и очагов кишечной метаплазии в желудке, что свидетельствует о связи ЖК с канцерогенезом. Применение УДХК приводит к снижению отрицательного влияния эндогенных ЖК при рефлюкс-гастрите и повреждении пищевода в результате желчного рефлюкса. Цитопротективные свойства УДХК объясняются образованием смешанных мицелл УДХК с токсичными ЖК, ее антиоксидантным эффектом, а также влиянием на клеточное деление и апоптоз [45].

Актуальным представляется рассмотрение возможности применения УДХК в лечении внутрипечeночного холестаза беременных, который ассоциируется с повышенной частотой преждевременных родов, гипотрофией плода и перинатальной смертностью. Во многих обзорах, включая Кокрейновский, усомнились в эффективности УДХК в отношении данной патологии беременных. В 2014 г. был опубликован метаанализ 11 РКИ (n=625) и 6 нерандомизированных исследований (n=211), в которых беременным по показанию назначалась УДХК в дозе 750—1000 мг/сут. Результаты оказались обнадеживающими: уменьшение кожного зуда (основного симптома), а также улучшение биохимических показателей отмечено у 73—100% беременных, что, несомненно, благоприятствует прогнозу для плода [46].

Кроме указанных состояний, описано применение УДХК в схеме иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени [47], в 2014 г. в печати появились данные об эффективности УДХК при остром панкреатите билиарной этиологии [48]. Есть публикации о противоопухолевой активности этой ЖК [49]. Но все эти и многие другие сведения не имеют в настоящее время убедительной доказательной клинической базы.

Пристальное внимание врачей-интернистов привлекает неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). С одной стороны, эта патология печени рассматривается как потенциальное фоновое заболевание для развития ГЦК [50], с другой стороны, как плацдарм для прогрессирования всех проявлений метаболического синдрома (МС). В долговременном исследовании, проведенном в Швеции, показано, что из 129 пациентов с морфологически доказанной НАЖБП, сопровождавшейся «хронической гипертрансаминаземией», за 15 лет наблюдения умерли 12,7% от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и только 1,6% — от печеночной патологии [51]. Сегодня многими исследователями признается, что НАЖБП выступает не только фактором риска прогрессирования атеросклероза и развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, но, как утверждается в последних исследованиях, определяет их исход в большей степени, чем исход заболеваний печени [52]. Значит, основная цель, которую прежде всего должен стремиться достичь интернист, — снижение кардиоваскулярного риска, обусловленного высоким атерогенным потенциалом.

Во всем мире золотым стандартом в профилактике и лечении ССЗ, а значит и атерогенной дислипидемии, выступают статины. Наличие НАЖБП при этом служит камнем преткновения для большинства врачей. Поэтому если больному показан прием статинов, а уровень печеночных трансаминаз превышает норму в 2—3 раза, то на помощь клиницисту может прийти УДХК, так как ее назначение патогенетически обосновано при НАЖБП [19, 53]. В этом случае применение УДХК в дозе 10—15 мг/кг в сутки, длительностью 6 мес и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведет к снижению активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы и уменьшению выраженности стеатоза и воспаления, согласно гистологическому исследованию печени [54]. После нормализации уровня АСТ, АЛТ на фоне приема УДХК больному можно назначать статины.

При неалкогольном стеатогепатите V. Ratziu и S. Zelber-Sagi представили первые обнадеживающие результаты применения УДХК в высоких дозах [55]. Но они были подвергнуты сомнению U.F. Leuschner и соавт., представившими данные РКИ с парными биопсиями печени [56]. Между тем в 2013 г. Z. Xiang и соавт., проанализировав 12 РКИ, суммарно включавших 1160 пациентов, установили, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в пяти исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. Во всех пяти исследованиях, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, было продемонстрировано существенное улучшение функциональных печеночных показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза и воспаления [57].

В литературе также имеются данные о том, что эффективность комбинации УДХК и малых доз статинов выше, чем использование удвоенной дозы последних. В испанском исследовании при комбинированной терапии симвастатином (20 мг/сут) и УДХК (300 мг/сут) в течение 4 мес по сравнению с монотерапией симвастатином (40 мг/сут) было достигнуто более выраженное снижение уровня липопротеидов низкой плотности (р=0,0034). Аналогичный результат был получен в этом же исследовании в группе больных, принимавших аторвастатин (20 мг/сут) и УДХК (300 мг/сут) 4 мес, по сравнению с монотерапией аторвастатином в дозе 40 мг/сут (р=0,0037) [58].

Нужно отметить, что исследования, в которых изучалась комбинированная терапия статинами и УДХК, немногочисленны, но вместе с тем добавление УДХК в схему гиполипидемической терапии статинами у больных с НАЖБП оправдано. На кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ПМГМУ под руководством д.м.н. проф. О.М. Драпкиной была выполнена диссертационная работа, посвященная изучению особенностей липидного обмена у больных с МС, оценке эффективности схем гиполипидемической терапии в зависимости от генотипа N291S липопротеидлипазы. Результаты этой работы продемонстрировали статистически достоверную эффективность комбинации симвастатина и УДХК (Урсосан) у пациентов с прогностически благоприятным AA- и AG-генотипом полиморфизма данного фермента. Был разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с диагностическими критериями определения МС (рис. 2), согласно рекомендациям Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF) 2005 г. (цит. по [59]).

Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом (соавт. В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Е.Л. Буеверова [59]). IDF — Международная диабетическая федерация, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП — липопротеиды высокой, низкой и очень низкой плотности соответственно, ЛПЛ — липопротеидлипаза, МС — метаболический синдром, НАСГ — неалкогольный стеатогепатит, ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды.

Исследования проф. О.М. Драпкиной и соавт., посвященные изучению эффективности и безопасности комбинированной терапии статинами и УДХК, продолжаются и по настоящее время. Так, представляется интересным и необходимым обращать внимание на вопросы межлекарственного взаимодействия при лечении пациентов с ожирением и сопутствующей патологией печени: например, комбинация УДХК и аторвастатина является перспективной схемой терапии таких пациентов [60]. Во всех работах важен вывод о том, что УДХК в содружестве со статинами не только проявляет свои плейотропные эффекты, но и несколько усиливает ожидаемые эффекты статинов. Такая схема лечения представляется весьма перспективной, особенно в отношении пациентов, имеющих НАЖБП в рамках МС [61, 62].

На вопрос, влияет ли УДХК самостоятельно на дислипидемию, однозначного ответа нет. Воздействие на липидный обмен связывается с ее способностью влиять на экспрессию фарнезоидного Х-рецептора α (FXRα), который, кроме регуляции активности ферментахолестерин-7-α-гидроксилазы (CYP7A1), увеличивает количество ядерных пероксисомных пролифератор-активируемых рецепторов альфа (PPARα), рецепторов липопротеидов очень низкой плотности и усиливает активность липопротеидлипазы сыворотки крови (рис. 3) [63, 64]. Следует отметить, что УДХК является гораздо более слабым стимулятором экспрессии FXRα, чем первичные Ж.К. Также можно предположить, что УДХК, увеличивая концентрацию первичных и вторичных ЖК в кишечнике, стимулирует их воздействие на FXRα, поэтому влияние УДХК на уровни липопротеидов может иметь значение только при использовании ее в комбинации с другими липидоснижающими препаратами.

Рис. 3. Механизм FXR регуляции CYP7A1 [64]. ЖК реабсорбируются в подвздошной кишке, где активируют ядерный FXR-рецептор. Он в свою очередь стимулирует цитозольный белок кишечника (IBABP), который участвует в транскрипции фарнезоидного Х-рецептора (FXR) и синтезе ЖК. CYP7A1 (холестерин-7-α-гидроксилаза) катализирует 1-й этап синтеза ЖК — гидроксилирование холестерина. Механизм торможения синтеза ЖК может протекать с участием гена FGF15/19 — фиброзирующего фактора роста, который активирует сигнальный путь, контролируемый его печеночным рецептором FGFR4, с последующим ингибированием CYP7A1. ЖК являются мощными лигандами для активации FXR, которая угнетается коротким гетеродимерным белком SHP и экспортирующей помпой ЖК BSEP. Кроме того, сигналы от FGFR4 могут ингибировать экспрессию гена CYP7A1 путем активации с-Jun-Nh2-терминальной протеинкиназы. УДХК является слабым стимулятором экспрессии FXRα. ASBT (apical sodium co-dependent bile acid transporter) — апикальный натрийзависимый транспортер ЖК, CA (cholic acid) — холевая кислота, CDCA (chenodeoxycholic acid) — хенодезоксихолевая кислота, NTCP (natrium taurocholat co-transporting protein) — Na+-таурохолат котранспортирующий полипептид, OSTα/β (organic solute transporter) — транспортер органических растворов, SHP (short heterodimer partner) — короткий гетеродимерный белок.

Опыт применения УДХК в качестве лекарственного препарата насчитывает более 40 лет, а в традиционной китайской медицине — многие столетия. За это время данный лекарственный препарат смог заявить о себе с положительной стороны, показав клиническую эффективность и относительную безопасность. По сути УДХК является лекарственным препаратом плейотропного действия, что выражается в наличии у него холеретического, цитопротективного, иммуномодулирующего, антиапоптотического, гипохолестеринемического и литолитического механизмов действия. Для того чтобы расширить представление о механизмах действия УДХК, еe эффективности и безопасности, возможности увеличивать или уменьшать диапазон терапевтического воздействия, необходимо и в дальнейшем проводить крупные многоцентровые контролируемые исследования.



Источник: www.mediasphera.ru


Добавить комментарий